Холестаз - Компетентні симптоми здоров’я на iLive

Медичний експерт статті

Основними симптомами холестазу (як гострими, так і хронічними) є свербіж шкіри та порушення всмоктування. При хронічному холестазі спостерігаються захворювання кісток (печінкова остеодистрофія), відкладення холестерину (ксантоми, ксантелазма) і пігментація шкіри внаслідок накопичення меланіну. На відміну від пацієнтів з гепатоцелюлярною патологією, слабкість та втома є незвичними. При об’єктивному дослідженні печінка, як правило, збільшена, з рівним, ущільненим краєм, без болю. Спленомегалія не характерна, якщо немає жовчного цирозу та портальної гіпертензії. Кал знебарвлений.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Свербіж шкіри та жовтяниця

Свербіж шкіри та жовтяниця виникають при дуже вираженому порушенні функції виведення гепатоцитів.

Свербіж шкіри при холестатичному синдромі спричинений свербіжниками, синтезованими в печінці, а також ендогенними опіатними сполуками, які впливають на центральні механізми нейромедіаторів. Ймовірно, певна роль у появі шкірної їжі - це накопичення жовчних кислот у крові та подразнення нервових закінчень шкіри. Однак не існує чіткої прямої кореляції між інтенсивністю шкірного свербежу та рівнем жовчних кислот у крові. Свербіж шкіри при синдромі холестазу може бути дуже вираженим, навіть болючим, це робить пацієнтів дратівливим, порушує сон, завжди змушує вас почухатися. Подряпини на шкірі викликають множинні садна, які можуть інфікуватися, потовщена шкіра стає сухою (що сприяє дефіциту жиророзчинного вітаміну А, всмоктування якого при холестазі порушується).

Передбачається, що свербіж у сполуках, що викликають холестерин, нормально виводиться з жовчю і може синтезуватися в печінці (на це вказує зникнення свербежу в кінцевій стадії печінкової недостатності). Застосування холестираміну ефективно, але препарат має здатність зв’язувати багато сполук, що не дозволяє виділити спеціальний агент, відповідальний за розвиток свербежу.

Підвищена увага приділяється сполукам, які можуть викликати свербіж шкіри, впливаючи на центральні механізми нейромедіаторів. Дані експериментальних досліджень на тваринах та результати тестів на наркотики свідчать про роль ендогенних опіоїдних пептидів у розвитку свербежу. У тварин з холестазом стан знеболення розвивається внаслідок накопичення ендогенних опіатів, які можна усунути налоксоном. Тяжкість прийому їжі у пацієнтів з холестазом зменшується при лікуванні налоксоном. Антагоніст 5-НТ3-серотонінових рецепторів ондансетрон також зменшує свербіж у пацієнтів з холестазом. Потрібне подальше дослідження харчового патогенезу шкіри та пошук ефективних та безпечних методів боротьби з цим болісним, іноді виснажливим симптомом холестазу.

Жовтяниця може виникати одночасно з холестазом, а іноді об’єднується пізніше. Основною причиною жовтяниці є порушення виведення білірубіну та надходження його в кров. Надлишок білірубіну в крові призводить до правильного зміни кольору шкіри. При синдромі тривалого холестазу жовтяниця може набути зеленого або темно-оливкового відтінку. Зазвичай видима жовтяниця шкіри та видимих слизових оболонок виникає при рівні білірубіну в крові 50 мкмоль/л і вище.

У рідкісних випадках при так званому дисоційованому холестазі екскреція білірубіну не може бути порушена і жовтяниця відсутня.

Ксантома шкіри

Ксантома шкіри - досить поширений і характерний маркер холестазу. Ксантоми плоскі або трохи підняті над шкірою, утворюючи м’яку жовту консистенцію. Зазвичай вони розташовані навколо очей (у верхніх століттях - ксантелазм), у вирізах долоні, під молочними залозами, на шиї, на грудях, в спині. Ксантоми у вигляді бульб можуть розташовуватися на розгинальній поверхні великих суглобів сідниць. Можливо, навіть ураження нервів, сухожильних оболонок, кісток. Ксантоми викликані затримкою ліпідів в організмі, гіперліпідемією та відкладенням ліпідів у шкірі. Зазвичай ксантоми з’являються з гіперхолестеринемією, яка перевищує 11 ммоль/л, і існують 3 місяці і більше. Коли ми усуваємо причину холестазу і нормалізуємо рівень холестерину, ксантоми можуть зникнути.

Ксантома шкіри розвивається пропорційно рівню ліпідів у сироватці крові. Появі ксантоми передує тривале підвищення (більше 3 місяців) рівня холестерину в сироватці крові вище 11,7 мкмоль/л (450 мг%). Ксантоми зникають при вирішенні холестазу та нормалізації рівня холестерину або в термінальній стадії печінкової недостатності.

Ahoia calla та steatoree

Синдром холестазу CAL знебарвлює білий колір (ахолія) через відсутність у ньому стеркобіліногену, що утворюється в товстій кишці через відсутність 12-палої кишки. Одночасно порушується і всмоктування жиру в тонкому кишечнику (через дефіцит жовчних кислот), що призводить до стеатореї ("жирний" кінь).

Стетора зумовлена недостатнім вмістом солей жовчі в просвіті кишечника, необхідних для засвоєння жирів і вітамінів A, D, K, E і відповідає тяжкості жовтяниці. Не існує адекватного міцелярного розчинення ліпідів. Стілець стає рідким, злегка забарвленим, громіздким, образливим. За кольором калу можна судити про динаміку обструкції жовчовивідних шляхів (повну, періодичну, розсмоктуючу).

Виражене і тривале порушення всмоктування жиру сприяє розвитку втрати ваги.

[9], [10], [11], [12], [13]

Дефіцит жиророзчинних вітамінів

При синдромі холестазу всмоктування вітамінів A, D, E, K погіршується і з’являються клінічні ознаки відповідного гіповітамінозу.

Дефіцит вітаміну D призводить до розвитку так званої печінкової остеодистрофії. Цьому також сприяє одночасне порушення всмоктування кальцію в кишечнику. Остеодистрофія проявляється дифузними ураженнями кісток, печінковим розвитком остеопорозу, який характеризується болем у кістках хребта, з’являються легко зламані кістки, особливо ребра, компресійні переломи хребців.

Розвиток остеопорозу включає не лише дефіцит вітаміну D і порушення всмоктування кальцію в кишечнику, але також такі фактори, як надмірна продукція паратиреоїдного гормону, неадекватна секреція кальцитоніну, зменшення пролеферації остеобластів під впливом надлишку білірубіну.

Дефіцит вітаміну К проявляється зниженням рівня протромбіну в крові та геморагічним синдромом.

Дефіцит вітаміну Е проявляється дисфункцією мозочка (атаксія мозочка), периферичною нейропатією (оніміння, відчуття печіння в ногах, слабкість м’язів ніг, зниження чутливості та сухожильних рефлексів), дегенерацією сітківки.

Клінічні ознаки дефіциту вітаміну Е найчастіше спостерігаються у дітей та значно рідше у дорослих.

Нестача вітаміну А проявляється сухістю і лускатою шкірою (особливо на долоні) та порушеннями зору в темряві (знижена пристосованість до темряви - «нічна сліпота»).

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22]

Утворення каменів у жовчній протоці

Утворення каменів у жовчній протоці можна спостерігати при тривалому існуванні холестазу. Клініко-інструментальна діагностика. Можливе ускладнення жовчнокам'яної хвороби бактеріальним холангітом, основними симптомами якого є біль у верхньому квадранті, лихоманка з ознобом, збільшення печінки).

Остеодистрофія печінки

Втрата кісткової тканини є ускладненням хронічного захворювання печінки, особливо холестатичного, при якому воно найкраще вивчене. З’являються болі в кістках і переломи. Ймовірні причини - остеомаляція та остеопороз. Дослідження первинного біліарного цирозу та первинного холангіту зі склерозом показали, що в більшості випадків пошкодження кісток спричинене остеопорозом, хоча остеомаляція також має певне значення.

Кісткова хвороба, що проявляється болями в спині (зазвичай в грудній клітці або поперековому відділі хребта), зменшенням частоти компресійних переломів хребців з мінімальною травмою, особливо в ребрах. Рентгенографія хребта дозволяє виявити зменшення щільності та компресійні переломи тіл хребців.

Мінеральну щільність кісткової тканини можна визначити методом подвійної поглинаючої фотометрії. У 31% із 123 жінок із первинним біліарним цирозом цей метод був використаний для виявлення важких пошкоджень кісток. Надалі 7% мали переломи. Зниження мінеральної щільності кісткової тканини також виявлено у пацієнтів з первинним склерозуючим холангітом з підвищеним вмістом білірубіну.

Патогенез пошкодження кісток не повністю уточнений. Беруть участь кілька факторів. Нормальна структура кісткової тканини підтримується балансом двох різних спрямованих процесів: резорбція кістки за допомогою остеокластів та утворення нової кістки остеобластами. Реконструкція кісткової тканини починається зі зменшення кількості неактивних ділянок кісток. Остеокласти, розсмоктуючи кістку, утворюють проміжки. Згодом ці клітини змішуються з остеобластами, які заповнюють щілину новими кістками (остеоїдами), колагеном та іншими білками матриксу. Потім існує залежність від кальцію і, отже, залежність від вітаміну D, мінералізація остеоїдів. Метаболічні розлади кісток включають дві основні форми: остеомаляцію та остеопороз. У разі остеопорозу відбувається втрата кісткової тканини (матриксу та мінералів). Остеомаляція впливає на мінералізацію остеоїда. Перевірка порушень кісткової тканини при хронічному холестазі проводилася за допомогою біопсії та дослідження кісткової тканини за спеціальними методиками.

Дослідження показали, що в більшості випадків печінкова остеодистрофія - це остеопороз. При хронічних холестатичних захворюваннях виявлено як зменшення утворення нової кістки, так і збільшення резорбції кісткової тканини. Припускають, що на початку ураження на доциротичній стадії відбувається порушення процесу формування кісток, тоді як при цирозі - посилена резорбція. У жінок, які не страждають захворюваннями печінки, менопаузою та посиленням процесу формування нових кісток та розсмоктування кісткової тканини з переважанням останньої. Це може зіграти роль у пошкодженні кісток при первинному біліарному цирозі у жінок в постменопаузі.

Причина остеопорозу при хронічній холестатичній хворобі печінки до кінця не встановлена. Патогенетична чутливість може мати багато факторів, що беруть участь у метаболізмі кісток: вітамін D, кальцитонін, паратгормон, гормон росту, статеві гормони. На стан кісток у пацієнтів з хронічним холестазом впливають зовнішні фактори, такі як обмежена рухливість, неправильне харчування, зниження м’язової маси. Рівень вітаміну D знижується через порушення всмоктування, недостатнє споживання їжі, неадекватне перебування на сонці. Однак лікування вітаміном D не впливає на стан кісткової тканини. Процеси активації вітаміну D в печінці (25-гідроксилювання) та нирках (1-гідроксилювання) не порушені.

Недавні дослідження показали зменшення індукованої плазмою проліферації остеобластів у пацієнтів з жовтяницею; з інгібуючим ефектом некон'югованого білірубіну, але не жовчних кислот Ці дані дозволяють пояснити порушення формування кісток при хронічному холестазі, але вимагають подальшого підтвердження.

Лікування урсодезоксихолевою кислотою не зупиняє втрату кісткової маси у пацієнтів із первинним біліарним цирозом. Після трансплантації печінки щільність кісткової тканини збільшується лише через 1-5 років. У перший рік спонтанні переломи часто спостерігаються у 35% пацієнтів із первинним склерозуючим холангітом. Можливо, однією з причин високої частоти переломів є використання кортикостероїдів для імуносупресії. Рівень вітаміну D не приходить в норму протягом декількох місяців після трансплантації. У зв'язку з цим рекомендується замісна терапія.

Визначення рівня вітаміну D у пацієнтів з хронічним холестазом має велике значення, оскільки остеомаляція, незважаючи на її рідкість, легко піддається лікуванню. При дослідженні сироваткових лужних фосфатазних ізоферментів, крім печінки, може бути підвищена ферментативна кісткова фракція. Через рівень кальцію та фосфору в сироватці крові неможливо передбачити еволюцію кісткових змін. Рентгенографія показує зміни, характерні для остеомаляції: псевдо-переломи, зони Люозера. Рентген кистей показує витончення кісткової тканини. При біоптаті кісток виявляють великі некальциновані остеоїдні маси, що оточують трабекули. Причин зниження рівня вітаміну D безліч. Хворі на хронічний холестаз не проводять достатньо часу на повітрі на сонці, вони помічають неадекватне харчування. Стеаторея, порушення всмоктування можуть посилитися при тривалому застосуванні холестираміну.

Іншим проявом кісткової патології є болісна остеоартропатія щиколоток і суглобів - неспецифічне ускладнення хронічної хвороби печінки.

Порушення обміну міді

Близько 80% аспірації міді нормально виводиться з жовчю та фекаліями. При всіх формах холестазу, але особливо хронічних (наприклад, первинний біліарний цироз, первинний склерозуючий холангіт, жовчна атрезія), відбувається накопичення міді в печінці як типова концентрація для хвороби Вільсона або навіть перевищує її. У рідкісних випадках його може виявити пігментована кільцево-кільцева рогівка кайзера-Флейшера.

Відкладення міді в печінці виявляються під час гістохімічного дослідження (фарбування роданіном) і можуть бути визначені кількісно за допомогою біопсії. Зв’язаний з міддю білок виявляється під час фарбування орсеїном. Ці методи опосередковано підтверджують діагноз холестазу. Мідь, накопичуючись при холестазі, мабуть, не має гепатотоксичної дії. Електронна мікроскопія виявляє мідь в електронно-щільних лізосомах, але зміни в органах, пов’язані з дією цитозольної міді, не є характерними для хвороби Вільсона. При холестазі мідь накопичується всередині гепатоцитів у нетоксичній формі.

Розвиток гепатоцелюлярної недостатності

Печінкова недостатність печінки розвивається повільно, функції печінки з холестазом залишаються надовго. Дефіцит печінки пов'язаний з тривалістю жовтяниці 3-5 років; Про це свідчить швидке наростання жовтяниці, поява асциту, набряків, зниження рівня сироваткового альбуміну. Шкірний свербіж зменшується, кровотеча не можна лікувати парентеральним введенням вітаміну К. Печінкова енцефалопатія розвивається в термінальній стадії.

Мікросомальне окислення ліків. У пацієнтів з внутрішньопечінковим холестазом зниження вмісту цитохрому Р450 пропорційне тяжкості холестазу.

[23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30]

Позапечінкові симптоми холестазу

Рідкісні спадкові форми холестазу - це синдром Шумерскілла і хвороба Байлера (синдром).

Синдром Саммерскілли - доброякісний рецидивуючий сімейний холестаз характеризується неодноразовими епізодами холсстатичної жовтяниці, починаючи з дитинства і, звичайно, сприятливими (без наслідків цирозу).

Хвороба Байлери (синдром) - прогресуючий сімейний внутрішньопечінковий холестаз внаслідок генної патології на XVIII хромосомі, що характеризується летальним перебігом із раннім формуванням біліарного цирозу та смертю.

Внутрішньопечінковий холестаз вагітних - це доброякісне захворювання, яке розвивається під час вагітності, проявляється синдромом холестазу.

Патогенез захворювання зумовлений підвищеною секрецією прогестерону, естрогену, плацентарних гормонів та посиленим синтезом холестерину в печінці. Вагітність може спричинити наявні генетичні дефекти жовчовиділення. Внутрішньопечінковий холестаз вагітних розвивається в останні місяці вагітності і проявляється жовтяницею, сверблячкою шкіри та лабораторними ознаками холестазу.

Гістологічне дослідження печінки виявляє централобулярний холестаз без некрозу гепатоцитів.

В останні роки обговорюється синдром "зникаючих жовчних проток". Сюди входять стани, що характеризуються зменшенням жовчних проток:

первинний біліарний цироз печінки;
первинний склерозуючий холангіт;
аутоімунний холангіт (клінічно та морфологічно відповідає первинному біліарному цирозу, але відрізняється від нього відсутністю антимітохондріальних антитіл);
Холангіт відомої етіології (з цитомегаловірусною інфекцією, криптоспоридіозом, проти імунодефіцитних станів, включаючи СНІД);
рецидивуючий бактеріальний холангіт з інфікуванням кіст внутрішньопечінкової протоки (при хворобі Каролі);
вроджена атрезія або гіпоплазія жовчних проток;
Холестаз примовірусу та ізаркоїдоз.

[31], [32], [33], [34], [35]