Хронічна ниркова недостатність та протидіабетичні препарати - Swiss Medical Review
резюме
Діабетична нефропатія є основною причиною хронічних захворювань нирок (ХНН) в Європі. У половини хворих на цукровий діабет розвивається мікроальбумінурія, 30% якої прогресує до встановленої діабетичної нефропатії. Лікування хворого на цукровий діабет з нирковою недостатністю є проблемою для лікаря через накопичення пероральних антидіабетиків та/або їх метаболітів. Таким чином, сульфонілсечовини несуть високий ризик гіпоглікемії. Бігуаніди пов’язані з рідкісним, але грізним ризиком метаболічного ацидозу. Глітазони мають цікавий профіль, оскільки вони зменшують мікроальбумінурію та кров’яний тиск. Однак безпека їх роботи недостатньо визначена в контексті IRC. Тільки репаглінід та інсулін можна давати при важкій хронічній нирковій недостатності (ХНН).
Клінічний випадок
62-річна жінка бачить вас через недавню та прогресуючу задишку. Вона давно відома високим кров'яним тиском, який лікували лізиноприлом (Zestril) 20 мг/добу, та діабетом 2 типу, контрольованим метформіном (глюкофажем), 2 г/день. Останні два тижні вона приймала ібупрофен (Бруфен) через мігрень. У стані артеріальний тиск становить 138/80 мм рт.ст. Тахіпное спостерігається зі швидкістю 24/хв. При аускультації дихання гримучого ефекту немає. Рентген грудної клітки в нормі. У лабораторії: креатинін у сироватці крові - 250 ммоль/л, глюкоза крові - 9 ммоль/л, Hb - 10,5 г/л. Напівкількісне дослідження білків сечі є позитивним (Albustix ++). Який ваш діагноз? Як ви пояснюєте тахіпное ?
Вступ
В даний час діабет 2 типу набуває масштабів епідемії у всьому світі. Близько 50% хворих на цукровий діабет розвивають мікроальбумінурію, з яких 30% переростають у діабетичну нефропатію, що визначається стійкою протеїнурією (L 300 мг/24 год). Таким чином, діабетична нефропатія стала основною причиною ХНН в Європі. Виживання хворих на цукровий діабет було покращено завдяки досягненням інтервенційної кардіології, що дозволило більшій кількості з них досягти стадії хронічної хронічної ниркової недостатності (ХНН). Ось чому захворюваність хворих на цукровий діабет, які лікуються діалізом, за п’ятнадцять років подвоїлася.
Контроль рівня цукру в крові є наріжним каменем лікування діабету. Дослідження чітко показали, що суворий контроль глікемії значно знижує ризик діабетичної нефропатії та уповільнює її прогресування (DCCT-EDIC). 1 Дослідження UKPDS у понад 4000 діабетиків типу 2 продемонструвало, що сприятливий вплив інтенсивної гіпоглікемічної терапії на частоту розвитку мікроальбумінурії не залежить від типу використовуваного протидіабетичного препарату (метформіну, сульфонілсечовини або інсуліну). Таким чином, терапевтичною метою буде досягнення рівня глікованого гемоглобіну (HbA1C) 7%, незалежно від використовуваного препарату. 2 Міжнародна федерація діабету (IDF) навіть наразі рекомендує значення 6,5%, якщо ризик гіпоглікемії є прийнятним. 3 Однак, як тільки настає ХНН, вибір пероральних протидіабетичних препаратів слід зважити з огляду на накопичення активних метаболітів цих препаратів, піддаючи пацієнта ризику важкої гіпоглікемії або інших побічних ефектів. У цій статті пропонується зробити підсумок характеристик метаболізму глюкози при ХНН та обговорити різні терапевтичні варіанти, доступні в цій ситуації.
Метаболізм глюкози при хронічній нирковій недостатності
У будь-якого пацієнта з ХХН, діабетиком чи ні, спостерігаються порушення в гомеостазі глюкози та обміні інсуліну. Основними аномаліями, що спостерігаються, є знижений нирковий глюконеогенез (зазвичай 30% від загального глюконеогенезу), посилений печінковий глюконеогенез, підвищення периферичної резистентності до інсуліну, зниження деградації інсуліну в периферичних тканинах і, коли клубочкова фільтрація (ФГ) менше 20 мл/хв, зменшується кліренс інсуліну. 4
Незважаючи на переважання інсулінорезистентності у цих пацієнтів, у ряду пацієнтів з важкою нирковою недостатністю та/або уремією спостерігається гіпоглікемія. За відсутності інших причин (гіпоглікемічні препарати, сепсис, гіпотрофія, інсулінома) ці гіпоглікемії можна пояснити зниженням ниркового глюконеогенезу. 11
Вибір медикаментозного лікування
Швейцарський компендіум ліків містить рекомендації, які часто є описовими, неточними або навіть суперечать медичній літературі щодо використання та обмеження пероральних антидіабетиків при ХНН. Досить часто пропонують, щоб рішення про введення препарату базувалося на креатиніні в сироватці крові, неточному маркері функції нирок. Інші фактори, такі як супутні захворювання, стан харчування та погана відповідність, також можуть обмежити вибір лікування. Загалом, практикуючий лікар часто не має підтримки, інформації та інфраструктури, необхідних для використання протидіабетичних препаратів, особливо пероральних препаратів, у випадку ХНН.
У наступному розділі обговорюються різні антидіабетичні засоби, що є на ринку, старі та нові, їх механізм дії та їх фармакокінетика при ХНН. Ця інформація не вимагає відповіді на всі прогалини чи відкриті питання у цій галузі. Однак це може бути корисною допомогою для лікаря, який часто стикається з цією проблемою.
Секретагоги інсуліну
Сульфонілсечовини - це стародавні молекули, відомі з 1950-х років і широко використовувані при лікуванні діабету типу 2. Вони діють, стимулюючи секрецію інсуліну підшлункової залози шляхом активації АТФ-залежних калієвих каналів. Вони міцно зв’язуються з білками плазми крові і метаболізуються печінкою до декількох метаболітів, деякі з яких активні та виводяться через нирки або кал. 12 Таким чином, у разі ХНН ризик гіпоглікемії особливо підвищується при застосуванні сульфонілсечовин першого покоління, таких як хлорпропамід або толбутамід. Це менше з сульфонілсечовинами другого покоління (глібенкламід = глібурид, глімепірид, гліпізид, гліклазид), період напіввиведення яких коротший (7-14 годин). 4 Ризик індукованої сульфонілсечовиною гіпоглікемії при ХНН головним чином пов’язаний з накопиченням активних метаболітів. Його підвищують інші фактори, що сприяють цьому, такі як недоїдання, зловживання алкоголем, порушення функції печінки, серцева недостатність, похилий вік, а також певні лікарські взаємодії (ацетилсаліцилова кислота, сульфаніламіди, гемфіброзил, варфарин). 13
Глібенкламід (= глібурид) (Даоніл, Еуглюкон, Глібенорме, Глібесіфар, Мелікс) має кілька метаболітів, два з яких є активними, виводиться рівними частинами нирками та жовчними протоками. Тривалість їх дії перевищує 24 години. На підставі фармакокінетичних досліджень кліренс глібенкламіду не корелює з ФГ. Це свідчить про те, що шляхи компенсаторного виведення, ймовірно, печінково-жовчовивідних шляхів, переходять на ниркову недостатність. Однак саме накопичення певних активних метаболітів збільшує ризик гіпоглікемії у цих пацієнтів. 4,14,15 Отже, застосування глібенкламіду повинно залишатися обережним у разі легкої ХНН (кліренс креатиніну 90 та L 60 мл/хв). Він протипоказаний у випадках середньої тяжкості ХХН (кліренс креатиніну l 60 та L 30 мл/хв) або важкої форми (l 30 мл/хв). 4
Глімепірид (Амарил, Глімеракс, Глімерил-Мефа) розщеплюється на два основні метаболіти, один з яких має гіпоглікемічну активність. Вони накопичуються в ХХН внаслідок часткової екскреції із сечею. У цьому контексті повідомлялося про випадки тривалої гіпоглікемії. Тому застосування глимепіриду не рекомендується у випадках ХНН середньої та важкої стадії. Коригування дози необхідне пацієнтам з нирковою та легкою нирковою недостатністю. 16
Гліборнурид (Glutril) має неактивні метаболіти, дві третини яких виводяться нирками, а третина жовчними протоками. За відсутності даних його застосування протипоказано у випадках помірної або важкої ХНН. 17
Гліпізид (Glibenesis) метаболізується у кілька неактивних метаболітів. Менше 10% вихідної сполуки виводиться нирками. Тому, схоже, цей засіб не піддає пацієнтів із ХНН ризику гіпоглікемії. 18 Однак, згідно з Швейцарським компендіумом лікарських засобів, його використання залишається протипоказаним пацієнтам із важкою ХНН.
Гліклазид (Діамікрон) метаболізується в печінці. Його численні метаболіти виводяться переважно сечовим шляхом (80%), але жоден з них не має гіпоглікемічної активності. У пацієнтів з кліренсом креатиніну М 40 мл/хв суттєвих змін у фармакокінетичних параметрах не спостерігалось. 12,17 Рандомізоване дослідження у хворих на цукровий діабет 2 типу, в якому порівнювали гліклазид та глімепірид, показало, що ризик гіпоглікемії не збільшувався при застосуванні гліклазиду у пацієнтів з помірною ХХН. 19 Дані щодо пацієнтів з більш тяжкою нирковою недостатністю відсутні.
На основі наявних даних сульфонілсечовини протипоказані при важкій ХНН. Однак ми можемо рекомендувати призначення певних сульфонілсечовин, таких як гліпізид або гліклазид, пацієнтам із помірною ХХН. 4.14
Глініди діють, стимулюючи секрецію інсуліну підшлункової залози шляхом активації АТФ-залежних калієвих каналів. Ці агенти є менш потужними, ніж сульфонілсечовини. Але вони відрізняються від сульфонілсечовини своєю швидкою та короткочасною дією. Ці характеристики роблять їх цікавими для контролю рівня цукру в крові після їжі, 13,20 одночасно знижуючи ризик гіпоглікемії. 13,21 Двома представниками цього класу препаратів є репаглінід (Novonorm) та натеглінід (Starlix).
Репаглінід метаболізується печінково. Його метаболіти виводяться через жовч та стілець. З сечею виводиться менше 10% первинної речовини. Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів із кількома ступенями ХНН продемонстрували його безпеку. Не рекомендується коригувати дозування. 22 Тим не менше, клінічне дослідження, що оцінювало ефективність монотерапії репаглінідом порівняно з натеглінідом, повідомило про невеликий відсоток (7%) неважкої гіпоглікемії в групі, яка отримувала репаглінід. 23
Натеглінід також метаболізується печінкою, проте кілька активних метаболітів в основному виводяться із сечею. До 16% первинної речовини виводиться безпосередньо із сечею. Це пояснює випадки гіпоглікемії, про які повідомлялося у пацієнтів із ХНН, виправдовуючи обережність у використанні в цьому випадку. 24.25
Загалом, ризик гіпоглікемії, індукованої глінідами у разі ХНН, залишається значно нижчим порівняно із сульфонілсечовинами. Застосування репаглініду може бути корисним та безпечним у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю та навіть у пацієнтів на діалізі.
Сенсибілізатори інсуліну
Інсулінорезистентність відіграє фундаментальну роль у розвитку та прогресуванні діабету типу 2. Глітазони є потужними сенсибілізаторами інсуліну. Вони сприяють використанню глюкози на периферії (жировій тканині, м’язах) та пригнічують печінкову продукцію глюкози. Кілька досліджень показали позитивний вплив глітазонів на різні медіатори серцево-судинного ризику, такі як маркери запалення, тригліцериди, артеріальний тиск, функцію ендотелію та процес атеросклерозу. Ці властивості роблять його потенційно цікавим агентом у популяції пацієнтів з нирковою недостатністю, у яких серцево-судинний ризик особливо високий і в яких переважає інсулінорезистентність. Крім того, деякі дослідження показують, що глітазони зменшують мікроальбумінурію. 31 Однак клінічний вплив сприятливого впливу глітазонів та їх безпеку в цій ситуації ще слід визначити в перспективних дослідженнях. На ринку присутні дві молекули - розиглітазон (Avandia) та піоглітазон (Actos).
Інгібітори альфа-глюкозидази
Ці молекули інгібують фермент на поверхні ентероцитів, відповідальний за деградацію ді, оліго або полісахаридів, що надходять з їжею. Це призводить до уповільнення перетравлення вуглеводів. Таким чином, їх всмоктування в кишечнику сповільнюється, а рівень цукру в крові після їжі краще контролюється. Порівняно з іншими пероральними протидіабетичними препаратами, ці засоби мають помірний вплив на глікований гемоглобін, знижуючи його лише на 0,5-1%. Крім того, побічні ефекти травлення (метеоризм) часто відповідають за припинення лікування. З цих причин ці препарати призначають рідко.
Міглітол (Діастабол) реабсорбується системно, а потім виводиться безпосередньо із сечею. Цей засіб не рекомендується застосовувати у випадках ниркової недостатності. 4
Акарбоза (Глюкобай) перетворюється на кілька метаболітів у шлунково-кишковому тракті, які частково реабсорбуються та виводяться із сечею. Його використання не рекомендується пацієнтам з нирковою недостатністю через відсутність досліджень у цьому контексті. 4.12
Інсулін
Практичне ставлення
Коли пацієнт стикається з підвищенням рівня креатиніну та/або протеїнурії в сироватці крові, вибір протидіабетичного лікування передбачає точну оцінку функції нирок. Інші елементи, які впливатимуть на терапевтичний вибір, будуть глікемічний профіль, печінкова та серцева функції та соціальні та культурні аспекти.
Оцінку функції нирок можна зробити, визначивши кліренс креатиніну, виміряний за 24-годинним забором сечі. Простіше кажучи, оцінка отримується за формулою Коккрофта і Голта або за формулою MDRD (Модифікація дієти при захворюваннях нирок). Формула MDRD, здається, перевершує формулу Cockroft у пацієнтів з ФГ менше 30 мл/хв. Ці формули наведені в таблиці 2. Їх рівняння можна легко вирішити, перейшовши на веб-сайт www.kidney.org/professionals/tools, де надається безкоштовний калькулятор. Головною перевагою використання цих формул, порівняно з формулою виділеного креатиніну в сироватці крові, є уникнення недооцінки функції нирок, особливо у літніх та/або недоїдаючих пацієнтів із вмістом креатиніну в сироватці трохи вище норми. Вибір молекул багато в чому визначається оцінкою ступеня CRI. У таблиці 3 узагальнено наші рекомендації, беручи до уваги дані літератури та наш досвід.
Нарешті, слід пам’ятати, що ризик гіпоглікемії частіший і часто більш серйозний у разі ХНН. Тому лікар повинен переконатись, що хворий на цукровий діабет з нирковою недостатністю на антидіабетичному лікуванні знає, як розпізнати та лікувати гіпоглікемію.