Хвороба Паркінсона: L-Dopa залишається найбільш ефективною терапією

Хвороба Паркінсона: L - допа як і раніше є найефективнішою терапією

Резюме

Понад 50 років після введення в клінічну практику L-Dopa залишається найефективнішою терапією хвороби Паркінсона, щодо якої слід вимірювати всі інші ліки Паркінсона. Два повідомлення про випадки демонструють хорошу ефективність та проблеми декількох років терапії L - Dopa. Причини цих проблем криються у фармакокінетиці L-Dopa у поєднанні зі збільшенням втрат нігростріальних дофамінергічних нейронів у міру прогресування захворювання. Однак є надія, що нові галенові форми L - Dopa можуть зменшити ці проблеми. Один із цих препаратів вже має бути запущений; інші в даний час досліджуються в клінічних дослідженнях.

Анотація

Понад 50 років після введення в клінічну практику L-допа як і раніше є найефективнішою терапією хвороби Паркінсона та золотим стандартом для всіх інших ліків. У цій статті використовуються два повідомлення про випадки, щоб проілюструвати хорошу клінічну ефективність, а також довгострокові ускладнення терапії L - допою. Причиною цих проблем є фармакокінетика L-допи в поєднанні з прогресуючою втратою нігростріальних дофамінергічних нейронів в процесі захворювання. Нові рецептури L - допи дають надію на поліпшення цих ускладнень. Одне з них незабаром стане доступним для клінічного використання, тоді як інші проходять тестування в рамках поточних клінічних випробувань.

вступ

55-та річниця першого опису ефективності L-Dopa при хворобі Паркінсона. У 1960 р. О. Горникевич разом з Ерінгером описав величезну втрату дофаміну в смугастому тілі (хвостате ядро і путамен) хворих на Паркінсона і на підставі цього відкриття запропонував лікувати захворювання за допомогою L - Dopa, попередника дофаміну. Разом з В. Біркмайєром пацієнтам Паркінсона було призначено L - Dopa i. v. та іноді кардинальні вдосконалення, опубліковані в 1961 році. Обидва відкриття були зроблені у Відні і не лише призвели до великої національної уваги завдяки частково захопленим повідомленням у місцевих ЗМІ, але й викликали великий міжнародний інтерес.

Швед А. Карлссон та його дослідницька група раніше виявили, що дофамін є незалежним передавачем мозку, і описали його високу концентрацію в смугастому тілі, виснаження запасів дофаміну резерпіном та поповнення L-Dopa. Горникевич, Біркмайер і Карлссон кілька разів були номіновані на Нобелівську премію за свої відкриття, хоча лише Карлссон отримав її в 2000 році. Ці відкриття є одним з найкращих прикладів успішної реалізації результатів фундаментальних досліджень у клінічній терапії неврологічного захворювання.

L - терапія допою отримала загальне визнання та широке застосування лише після того, як ефективність високих пероральних доз була описана Cotzias у США (1967), оскільки внутрішньовенна терапія була клінічно складною на практиці. Опис Біркмайєром та Ментасті (1967) посилення ефекту L - допи інгібітором декарбоксилази бензеразидом також мав велике значення. Ця комбінація зменшує розпад L-Dopa на периферії, завдяки чому пероральну дозу L-Dopa можна знизити і таким чином можна досягти зменшення побічних ефектів.

З тих пір L-Dopa застосовується лише у поєднанні з інгібітором декарбоксилази (бензеразид у Madopar®; карбідопа у Sinemet® або Nacom®). (Коли далі згадується “терапія L-Dopa”, завжди мається на увазі комбінація L-Dopa + інгібітор декарбоксилази!)

З тих пір терапія L - Допа вважається найефективнішим методом лікування хвороби Паркінсона та «золотим стандартом», щодо якого слід вимірювати всі інші препарати.

Незважаючи на чудовий вплив L-Dopa на основні симптоми захворювання, незабаром стало ясно, що ця терапія також мала свої проблеми та обмеження. Прийом препарату протягом більш тривалого періоду може призвести до так званого довготривалого синдрому L-Dopa, коливань рухливості в залежності від прийому препарату ("стирання") або - незалежно від прийому препарату ("включення-виключення"), особливо у пацієнтів молодшого віку - призводять до нічних та ранкових "виїздів" та надмірних рухів (дискінезія). Тому протягом багатьох років до терапії було впроваджено ряд інших препаратів, деякі з яких посилюють або подовжують ефект L-Dopa (інгібітори МАО-B, інгібітори COMT) або ефект дофаміну на дофамінові рецептори. імітують (агоністи дофаміну). Перш за все, ці терапії можуть певною мірою покращити коливання ефектів терапії L-Dopa. Поєднання різних препаратів також дозволяє зменшити дозу L - Dopa і, у багатьох випадках, може зменшити дискінезії.

Звіт про випадок 1

У 2010 році тоді 47-річна пацієнтка вперше помітила, що вона трохи тягне ліву ногу, а пальці пальців судоми зліва. Приблизно в той же час її мати серйозно захворіла і через півроку померла, що спричинило відчуття депресії у пацієнтки. Незабаром після цього було помічено, що ліва рука неправильно розмахувала під час ходьби і що відбулося певне уповільнення рухів пальців. З цієї причини вперше було проведено неврологічне обстеження, яке виявило підозру на хворобу Паркінсона. Діагноз підтверджено дослідженням DAT-SPECT (дофаміновий транспортер SPECT), який виявив докази дегенерації правої руки дофамінергічних нервових закінчень, особливо в путаменах. МРТ-сканування черепа було нормальним.

Потім використовували агоніст дофаміну праміпексол рет. (Сіфрол ретард®) призначають у повільно зростаючих дозах до 1,05 мг/добу. Пані О. помітила незначне покращення спритності та отримала фізіотерапію від болю в лівому плечі. Симптоми в лівій нозі не змінилися.

У середині 2011 року пані О. повідомила, що її ліва рука періодично тремтіла під час відпочинку. Неврологічне обстеження показало незначну гіпомімію, а також незначні лівосторонні ригідно-гіпокінетичні симптоми Паркінсона.

Після детального опитування пані О. заявила, що і тітка по матері, і дідусь по батькові хворі на хворобу Паркінсона. Праміпексол Ret. Дозу встановили на 2,1 мг в/р. збільшилася, а симптоми задовільно покращились протягом півроку.

До кінця 2012 року праміпексол відновлювали. було збільшено до 3,15 мг/добу, а також інгібітор МАО-В разагілін (Azilect®) також був введений у терапію. Оскільки цього вже було недостатньо, L-Dopa була призначена вперше в цей момент часу - приблизно через 2 роки після постановки діагнозу. При триразовому застосуванні 100/25 мг на добу було досягнуто значного поліпшення ригідності м’язів та тремтіння.

Через важкий артроз колінного суглоба ходьба була настільки порушена, що протез колінного суглоба довелося імплантувати в травні 2014 року. Були ускладнення через місцеву інфекцію імплантату. Тому пацієнтові довелося прооперувати чотири рази, і він міг пересуватися в інвалідному візку лише місяці.

Оскільки менше 3,15 мг праміпексолу на добу спостерігалася сильна тенденція грати в комп’ютерні ігри вночі, і це було пов’язано зі зменшенням сну до чотирьох годин, в деяких випадках дозу довелося знову зменшити.

Приблизно в той же час спостерігались зростаючі коливання з фазами включення-виключення. У позафазові періоди, які були особливо виражені в години після обіду, часто виникали болісні судоми в лівих пальцях ніг. Важко було встати з місця. Намагаючись піти, пані О. «прилипла» до підлоги. Вона могла ходити лише невеликими, потрійними кроками, і була сильна тенденція тягнутись вперед. Симптомів Паркінсона практично не було у фазах.

Оскільки ефект L-Dopa дедалі скорочувався, сама пацієнтка збільшувала дозу до 5 разів по 200/50 мг на день. Після подальшої ескалації терапії до комбінації 4-разової L-допи 150 мг/карбідопи 37,5 мг/ентакапону 200 мг (Stalevo150®) плюс 4 рази 100/25 мг L-допи/добу, пацієнт дедалі більше піддавався дискінетиці. У фазах, що перебувають у фазі, настрій був гіпоманіальним, і пацієнт відчував перезбудження та сильний рух, а незабаром впав у важку депресію у фазі вимкнення.

Початкові фази були більш вираженими при цій терапії, ніж раніше! Тому ліки знову зменшили до терапії L-Dopa 4 рази по 200 мг/добу, а 25 мг атипового нейролептику кветіапіну (Seroquel®) ввели до терапії ввечері. Це призвело до явного поліпшення загальної ситуації протягом декількох місяців. Через чотири місяці, однак, позафази знову значно збільшились і склали 6 годин на день. Додаткове введення ентакапону (Comtan®) призвело до подовження фаз і до «м’якшого» зниження рухливості, завдяки чому пацієнтка була відносно задоволена своїм станом.

Однак через п’ять місяців у неї з’явилася сильна діарея (поширений побічний ефект інгібіторів КОМТ), яка припинилася після паузи ентакапону та з’явилася відразу після повторного прийому. Тому ентакапон довелося припинити назавжди, що знову призвело до сильного погіршення симптомів Паркінсона.

Пані О. могла добре рухатися лише чотири години вдень, а її моторика також була дуже поганою вночі. Тому в кінці 2015 року розпочато спробу терапії інгібітором COMT толкапоном (Tasmar®) 3 рази по 100 мг на день. Лікування толкапоном вимагає аналізу крові кожні два тижні, щоб перевірити показники печінки! Толкапон призвів до значного поліпшення рухових навичок як вдень, так і вночі, так що лише близько полудня відбувся двогодинний перервний етап, коли пані О. була настільки гнучкою, що могла ходити без допомоги.

Цей поліпшений стан зберігався дотепер, і регулярні тести на печінку в порядку. поточна установка наркотиків була останньою: L-Dopa 200/50: 1/2 - 1/2 - 1/2 - (1/2) щодня; L-Dopa LT: 1 - 1 - 1 - 0 щодня; Разагілін 1 мг: 1 вранці; Толкапон 100 мг: 1 - 1 - 1 - 0 щодня; Праміпексол рет. 1,05 мг: 1 вранці; Кветіапін 25 мг: 2 ввечері. В принципі, пацієнту також буде дано показання до глибокої стимуляції мозку.

Звіт про випадок 2

У 2006 році тодішній 70-річний пацієнт, пан Л., вперше звернувся до неврологічного амбулаторного відділення через тремтіння в правій руці, яке два роки перебувало у стані спокою. Окрім помірного тремтіння у стані спокою, спостерігалася також невелика строгість та зменшення рухів правої руки під час ходьби. В іншому випадку неврологічне обстеження було нормальним, зокрема не було доказів бради- та гіпокінезу. Пан Л. був у дуже хорошому загальному стані і виглядав біологічно молодшим. Під час обстеження транспортера дофаміну в ОФЕКТ підтвердилася підозра на дофамінергічне ураження в смугастому тілі, і пацієнт в основному отримував лікування інгібітором МАО-В разагіліном. Оскільки тремор при цій терапії не покращувався, агоніст дофаміну праміпексол відступав. призначають і збільшують до дози 2,1 мг/добу. Це лікування також не призвело до зменшення тремору.

Інакше пан Л. не відчував себе погіршеним. Праміпексол рет. потім було припинено, а пацієнта переведено на Будіпін (Паркінсан®) (антихолінергічну та антиглутаматергічну речовину, що добре впливає на тремор) у дозі переважно 3 рази по 10 мг/добу. Оскільки Будіпін може призвести до подовження Qt, і тому призначення рецептів можливе лише при регулярному контролі ЕКГ, час Qtc ретельно контролювався.

Наприкінці 2008 року пацієнт описав приблизно 25% поліпшення тремору; на той час доза будипіну становила 20 мг 3 рази на день. На додаток до періодичного тремору в спокої на правій руці, неврологічне обстеження також показало помірну ригідність правої руки, незначне уповільнення моторики пальців з обох сторін, зменшення рухів з обох боків та низький рівень гіпомімії. Також повідомляється про посилене слиновиділення.

У 2010 році з’явились ангінозні скарги. Встановлено, що причиною є ішемічна хвороба серця, саме тому в липні 2010 року довелося провести шунтування. Будіпін вже припинено кількома місяцями раніше через його серцеві побічні ефекти та незадовільний ефект на тремор, і розпочато терапію L-Dopa 3 рази по 100/25 мг/добу. Пан Л. повідомив про незначне поліпшення тремору, але після операції знову спостерігалося відносно чітке посилення тремору, яке тепер виявилося як грубе тремтіння в стані відпочинку та утримання. Як результат, пацієнт зазнав важких порушень, особливо під час прийому їжі, а також при інших видах діяльності, тоді як інші симптоми Паркінсона не погіршувались. Отже, у листопаді 2010 р. L-допу збільшували до 3 разів по 200/50 мг на день. Терапія расагіліном продовжувалась з 2006 року. При такому налаштуванні спостерігалося відносно чітке і задовільне покращення тремору у пацієнта, яке виникало лише з перервами, особливо коли пацієнт був збуджений.

Це вдосконалення триває дотепер. За винятком низької ригідності з обох сторін, зниженого маху рукою праворуч і злегка зігнутої пози, ніяких інших симптомів Паркінсона не помітно.

Оскільки тривалість індивідуальних доз L - Допи була дещо коротшою, дозу в 2016 році збільшили з 3 разів до 4 разів на день та до добової дози 700 мг L - Допи, зменшуючи тим самим інтервали дозування з 5 до 4 годин. У цій дозі також немає побічних ефектів. З таким ставленням пацієнт, якому зараз 80 років, є повністю рухливим та активним і жодним чином не погіршує свої численні повсякденні справи.

Остання терапія Паркінсона: Madopar® 200/50 1-1-1-1-1½; Azilect® один раз вранці.

Прокоментуйте повідомлення про справу

випадок 1 типово ілюструє ускладнення терапії L-Dopa, які в цьому випадку відносно швидко виникають у пацієнта з раннім початком захворювання. Помітна позитивна сімейна історія як за материнською, так і за батьківською лінією, що вказує на ймовірну генетичну причину або схильність (можливо, рецесивне успадкування, сумнівна мутація парку). Первинне лікування агоністом дофаміну праміпексолом рет. був лише достатньо ефективним протягом відносно короткого періоду часу і, у більших дозах, призвів до розладу контролю імпульсів із нічною комп’ютерною залежністю від азартних ігор, так що терапію L-Dopa потрібно було розпочати через два роки після початку захворювання. При порівняно високій дозі в поєднанні з інгібітором СОМТ ентакапон, з іншого боку, важка дискінезія, з одного боку, та психічні проблеми зі зміною настрою між гіпоманією та депресією, які корелювали з руховими коливаннями. Зовсім недавно було досягнуто задовільного рівня у пацієнта, якому зараз 53 роки, із зменшеною дозою L-допи у поєднанні з інгібітором COMT толкапоном та низькою дозою атипового нейролептичного кветіапіну.

Випадок 2 описує пацієнта з доброякісною, домінуючою до тремору хворобою Паркінсона, яка з’явилася лише у похилому віці. Лікування разагіліном та праміпексолом. виявився недостатньо ефективним. Навіть за допомогою препарату Будіпін, який особливо ефективний проти тремтіння, можна досягти лише тимчасового поліпшення стану. Лише при застосуванні вищої дози L-Dopa у поєднанні з разагіліном було досягнуто задовільного рівня протягом багатьох років. Ретроспективно, було б сенсом розпочинати терапію переважно L-допою. Це, мабуть, не робилося насамперед із-за дефіцитного уповільнення руху та того факту, що тремор часто погано реагує на L - Dopa. Незважаючи на багаторічну терапію L-Dopa, довгострокових ускладнень, таких як значні коливання або дискінезія, не було.

обговорення

Ускладнення терапії L-допою, описані в першому звіті про випадки, називаються довготривалим синдромом L-допи. Значною мірою ці проблеми спричинені коливаннями рівнів плазми крові через неперервне спорожнення шлунка, тим фактом, що L-допа поглинається лише в дванадцятипалій кишці та верхній частині товстої кишки, а також коротким періодом напіввиведення L-допи.

Ці коливання концентрації L-допи в плазмі призводять до пульсаційних коливань поглинання L-допи в мозку і, отже, до коливань вивільнення дофаміну в смугастому тілі, оскільки коливання дофаміну там більше не можуть бути буферизовані через зростаючу дофамінергічну дегенерацію. Нерівномірна та імпульсна стимуляція дофамінових рецепторів у смугастому тілі викликає коливання та дискінезію (рис. 1 та 2).

Таким чином, метою медикаментозної терапії хвороби Паркінсона на цьому етапі є прагнення до максимально рівномірної та безперервної стимуляції рецепторів дофаміну.

Пероральне лікування L-Dopa - можливі незрозумілі фактори. (Надано Австрійським товариством Паркінсона)