Хвороба Віллебранда
У 1926 році Ерік фон Віллебранд вперше повідомив про аутосомно-успадковане патологічне захворювання зі слизово-шкірним крововиливом сім'ї біля узбережжя Фінляндії. Хворобу назвали фон Віллебранда. Захворювання є загальним, успадковане, генетично та клінічно неоднорідне, що характеризується кровотечами, спричиненими дефіцитом фактора фон Віллебранда. Послідовно первинний гемостаз змінюється через аномальну взаємодію між тромбоцитами та судинною стінкою.
Фактор фон Віллебранда - мультимерний глікопротеїн, який циркулює в плазмі крові при концентрації 10 мг/мл. У відповідь на численні подразники фактор фон Віллебранда виділяється з гранул для зберігання тромбоцитів та ендотеліальних клітин. Він відіграє дві основні ролі в гемостазі. Перший опосередковує адгезію тромбоцитів у місці пошкодження судинної стінки, а другий зв'язує та стабілізує фактор VIII-прокоагулянтний білок.
Хвороба фон Віллебранда поділяється на три категорії: частковий кількісний дефіцит I типу, якісний дефіцит II типу та загальний дефіцит III типу. Тип II поділяється на 4 варіанти: IIA, IIB, IIN, IIM залежно від характеристик дисфункціонального фактора фон Віллебранда. Ці категорії відповідають різним молекулярним механізмам, що відповідає терапевтичним схемам та клінічній картині.
Для постраждалих людей хвороба фон Віллебранда є легким, добре контрольованим розладом кровотечі, при якому клінічно важкі кровотечі виникають у разі травми або хірургічного втручання. Однак спостерігається мінливість проявів у членів однієї родини. У людей з типом II або III типів кровотечі можуть бути серйозними та потенційно небезпечними для життя. У людей з III типом, які мають низький фактор фон Віллебранда, розвивається артропатія. Захворюваність та смертність при цьому захворюванні різняться. Більшість дітей із хворобою фон Віллебранда протікають безсимптомно. Деякі присутні слизові кровотечі: носові кровотечі та синці. Менорагія часто зустрічається у жінок з хворобою фон Віллебранда. Це трапляється у понад 50% жінок із хворобою фон Віллебранда і може бути єдиним клінічним проявом захворювання. Тип III рідко може проявлятися важкі крововиливи, схожі на гемофілію: гемартроз, внутрішньом’язові крововиливи.
Незначні проблеми кровотечі у пацієнтів із хворобою фон Віллебранда, такі як носовий кровотеча або синці, не потребують специфічного лікування. Для більш серйозних кровотеч доступні ліки, що підвищують рівень фактора Віллебранда та обмежують кровотечу. Лікування має на меті виправити дефект адгезії тромбоцитів та згортання крові за рахунок збільшення фактора фон Віллебранда та фактора VIII. Десмопресіма став основним агентом для пацієнтів з легким перебігом захворювання. При відповідних дозах він збільшує фактор фон Віллебранда в 2-5 разів. Десмопресин можна використовувати для відновлення ускладнень кровотечі та для підготовки пацієнта до операції.
Пацієнтам, які не реагують на десмопресин, а також пацієнтам із типами 2B та 3 захворювання Вводять концентровані похідні фактора VIII плазми, що містять фактор фон Віллебранда. Амінокапронова кислота корисний для інгібування фібринолізу, корисний при крововиливах у слизову. Пацієнти з хворобою фон Віллебранда мають тенденцію до синців та спонтанних кровотеч, які тривають все життя.
Патогенез захворювання
Гомеостаз фактора фон Віллебранда.
Фактор фон Віллебранда - мультимерний глікопротеїн, який циркулює в плазмі крові при концентрації 10 мг/мл. У відповідь на численні подразники фактор фон Віллебранда виділяється з гранул для зберігання тромбоцитів та ендотеліальних клітин. Він відіграє дві основні ролі в гемостазі. Перший опосередковує адгезію тромбоцитів у місці пошкодження судинної стінки, а другий зв’язує та стабілізує фактор VIII-прокоагулянт.
Існує також отримана форма хвороби фон Віллебранда. Це викликано наступними умовами:
- Пухлини Вільма, вроджені вади серця
- системний червоний вовчак, ангіодисплазія
- епілептичні стани, які лікуються вальпроєвою кислотою
- гіпотиреоз.
Ознаки, симптоми, діагностика
Для уражених осіб хвороба фон Віллебранда є легкий, добре контрольований розлад кровотечі, при якому клінічно важкі кровотечі виникають у разі травми або хірургічного втручання. Однак спостерігається мінливість проявів у членів однієї родини. У людей з епізоди кровотечі типу II або III можуть бути серйозними та потенційно небезпечними для життя. У людей з III типом, які мають низький фактор фон Віллебранда, розвивається артропатія. Захворюваність та смертність при цьому захворюванні різняться.
Найбільш поширені симптоми включають носовий кровотеча, синці шкіри та гематоми. Поширеними є тривалі кровотечі з ран, ротової порожнини та менорагії. Шлунково-кишкові кровотечі трапляються рідко. Поширеним і неспецифічним симптомом є синці. Сильна кровотеча після операції є рідкістю, але пізня кровотеча може виникнути через кілька тижнів після операції. Масивні крововиливи часто спостерігаються після видалення зуба або іншого перорального втручання, такого як тонзилектомія або аденоїдектомія.
Геморагічні симптоми часто посилюються після прийому аспірину і полегшуються використанням пероральних контрацептивів.. В анамнезі слід з’ясувати, чи є члени сім’ї пацієнта з такими симптомами.
Більшість дітей із хворобою фон Віллебранда протікають безсимптомно. У деяких спостерігаються слизові кровотечі: носові кровотечі та синці. Менорагія часто зустрічається у жінок з хворобою фон Віллебранда. Це трапляється у понад 50% жінок із хворобою фон Віллебранда і може бути єдиним клінічним проявом захворювання. Тип III рідко проявляється важкими крововиливами, подібними до гемофілії: гемартроз, внутрішньом’язові крововиливи.
Лабораторні дослідження:
- загальний аналіз крові з вмістом тромбоцитів, який повинен бути нормальним для тих, хто страждає на хворобу фон Віллебранда, за винятком тих, що мають тип IIB
- Час кровотечі подовжується у пацієнтів із захворюваннями типу IIA, IIB, IIM та III
- Протромбіновий час є нормальним для хвороби фон Віллебранда
- час частково активованого тромбопластину є нормальним, він подовжується у пацієнтів із типом IIN
- оцінюють рівень фактора фон Віллебранда, активність фактора VIII, активність фактора фон Віллебранда
- вимірюється ступінь агрегації тромбоцитів, якісно досліджується фактор фон Віллебранда
- визначення групи крові, група О має найнижчий рівень фактора фон Віллебранда
- ІФА вимірює кількість антигену фактора Віллебранда у плазмі
- визначення підтипу захворювання проводиться за допомогою електрофорезу плазми, мультимерного аналізу
- генетичний аналіз.
Диференціальна діагностика з наступними станами: синдром Бернарда-Соульє, гемофілія А і В, гемофілія С, розлади тромбоцитів, тромбастенія Гланцмана, тривале лікування аспірином, дефіцит фактора XI, хвороба фон Віллебранда.
Лікування
Незначні проблеми кровотечі у пацієнтів із хворобою фон Віллебранда, такі як носовий кровотеча або синці, не потребують специфічного лікування. Для більш серйозних кровотеч доступні ліки, що підвищують рівень фактора Віллебранда та обмежують кровотечу. Лікування має на меті виправити дефект адгезії тромбоцитів та згортання крові за рахунок збільшення фактора фон Віллебранда та фактора VIII.
Існує дві основні терапевтичні схеми лікування пацієнтів із хворобою фон Віллебранда: десмопресин та переливання крові.
десмопресин.
Це синтетичний аналог антидіуретичного гормону. Вважається основним засобом лікування кровотеч у людей із легкою хворобою фон Віллебранда. Він діє, вивільняючи фактор з ендотеліальних відкладень. Його можна вводити внутрішньовенно, інтраназально або підшкірно. Доза для гемостазу в 15 разів перевищує дозу для лікування пацієнтів з нецукровим діабетом. Десмопресіма став основним агентом для пацієнтів з легким перебігом захворювання. При відповідних дозах він збільшує фактор Віллебранда у 2-5 разів. Десмопресин можна використовувати для відновлення ускладнень кровотечі та для підготовки пацієнта до операції.
Плазмові вироби.
Пацієнтам, які не реагують на десмопресин, а також пацієнтам із типами 2B та 3 захворювання вводять Концентровані похідні фактора VIII плазми, що містять фактор фон Віллебранда. Вони містять високомолекулярні концентрати фон Віллебранда фактора VIII. КріопреципітатуВін містить мультимерний фактор фон Віллебранда, проте занепокоєння щодо передачі вірусних інфекцій змусило встановити та застосувати процеси інактивації. Трансфузія тромбоцитів корисна пацієнтам із захворюванням III типу, які не реагують на кріопреципітат або концентрати фактора фон Віллебранда.
Амінокапронова кислота корисний для інгібування фібринолізу, корисний при крововиливах у слизову. Інгібує фібриноліз, пригнічуючи активатори плазміногену і в меншій мірі активність плазміну. Основна проблема в терапії полягає в тому, що тромби, що утворюються в терапії, не лізуються і їх ефективність непевна. Він застосовувався для запобігання рецидиву субарахноїдального крововиливу. Це корисно при крововиливах із слизових оболонок.
естрогени може бути корисним для зменшення менорагії. Навіть при захворюванні III типу, при якому рівні фактора Віллебранда відсутні, вони можуть опосередковувати зміни в ендометрії, що зменшують ступінь тяжкості кровотечі.
Пацієнти з хворобою фон Віллебранда мають схильність до синців та спонтанних кровотеч, які тривають все життя.
профілактика.
Пацієнтам слід уникати ліків, що мають антитромбоцитарну дію. Аспірин та продукти, що містять ацетилсаліцилову кислоту, ібупрофен та інші нестероїдні протизапальні засоби, є незворотними інгібіторами циклооксигенази та можуть спричинити кишкову кровотечу.. Ризик наслідків кровотечі від цих ліків слід оцінювати залежно від тяжкості захворювання.
Ліки, що викликають кровотечу, включають:
- етанол, аспірин, ібупрофен, антигістамінні препарати, напроксен
- антитромбоцитарні: дипіридамол, тиклопідин
- протимікробні засоби: високі дози пеніцилінів, цефалоспорини, нітрофурантоїн
- Серцево-судинні засоби: пропранолол, фуросемід, блокатори кальцієвих каналів, хінідин
- кофеїн, трициклічні антидепресанти, вальпроат, гепарин.