Ідентифікація генів ожиріння людини з акцентом на аспекти розвитку
| Управління: | Професор доктор Анке Хінні |
| Інститут: | Клініка психіатрії, психосоматики та психотерапії дитинства та юності, Клініка LVR, Університет Дуйсбург-Ессен |
| Домашня сторінка: | www.uni-due.de/zmb/members/hinney |
Метою підпроекту є виявлення генетичних варіантів, які схильні до ожиріння у дітей та підлітків, а також у дорослих. У цьому підпроекті гени були ідентифіковані в основному за допомогою досліджень асоціацій, що стосуються всіх геномів (GWAS). На сьогоднішній день відомо майже сорок генів та їх розташування, які впливають на масу тіла. Кожен окремий варіант гена має лише незначний ефект ваги (рис. 1).
Рисунок 1: Оцінка ефекту для розташування генів, які впливають на масу тіла і які були ідентифіковані за допомогою мета-аналізу досліджень асоціацій у цілому геному (GWAS). Абревіатура гена означає регіон, ідентифікований SNP. Відсотки вище смуги показують частоту алеля ризику. Вісь X: сірий: європейське населення; Speliotes та ін., Nat Genet. 2010 р .; білий: азіатське населення; Вень та ін. Nat Genet. 2012, Okada та ін. Nat Genet. 2012 р .; чорний: екстремальне ожиріння у дітей та підлітків; Шераг та ін. PLoS Genet. 2010, Бредфілд та ін. Nat Genet. 2012 рік.
Навпаки, є рідкісні мутації, які мають особливо серйозні наслідки. Робоча група в Ессені змогла продемонструвати, що люди, які несуть функціонально відповідні мутації гена MC4R, у середньому важчі на 15 (чоловіків) - 30 кг (жінки) (Dempfle et al., J Med Genet. 2004). Ген MC4R кодує рецептор в гіпоталамусі, який відіграє центральну роль у циклі контролю енергетичного гомеостазу (рис. 2).
Рисунок 2: Петля контролю енергетичного гомеостазу в гіпоталамусі (на основі Barsh & Schwartz, Nature 2002). Грелін виділяється зі шлунку і активує рецептор греліну (GHSR) у нейронах AGRP/NPY (оранжевий). Жирова тканина вивільняє лептин, який знижує сигнальну активність нейронів AGRP/NPY як антагоніст греліну. Лептин також активує нейрони POMC/Cart (жовтий) через рецептор лептину (LEPR). Між нейронами AGRP/NPY та POMC/Cart існує взаємна регуляція через рецептори меланокортину 3 (MC3R) та нейропептиду Y (Y1R). Крім того, обидва нейрони активують рецептор мелонокортину 4 (MC4R) у нейронах, розташованих нижче за течією (червоний). Вони впливають на кількість споживаної їжі та впливають на масу тіла через відчуття ситості.
Ми провели перший GWAS для ожиріння з раннім початком. Використовуючи технології на основі чіпів, вдалося проаналізувати 500 000 варіантів генів у 487 дітей з високим ступенем ожиріння та підлітків та 442 здорових, тонких органів управління (Hinney et al., 2007). Ген, пов’язаний із масою жиру та пов’язаним із ожирінням, визначений у цьому процесі, зараз підтверджений у багатьох незалежних дослідженнях і вважається найкращим вивченим полігеном ожиріння. Крім того, було проведено першу в світі сімейну ГСНС для ожиріння. До 70 000 варіантів генів було обстежено у 705 дітей з надзвичайною ожирінням та обох батьків. Оскільки описані варіанти генів мають лише невеликий ваговий ефект, важливо підтвердити такі висновки в (як можна більших) незалежних колективах. Тому дані з мережі ожиріння (TP1 та WB2 з TP15) надходили до різних міжнародних консорціумів:
(а) У консорціумі GIANT (Генетичне дослідження антропометричних ознак) було проаналізовано варіанти генів приблизно 250 000 людей (приблизно 35 000 зразків з мережі ожиріння). Виявлено 32 локуси генів (включаючи 18 раніше невідомих локусів), які впливають на регуляцію маси тіла, завдяки чому відповідні варіанти генів окремо та в поєднанні враховують різницю ваги між 130 г та 1,5 кг (Speliotes et al., Nat Genet. 2010) . Якщо взяти до уваги лише крайні показники розподілу ваги цих 250 000 людей, тобто 5% з найвищим і найнижчим ІМТ (індексом маси тіла), можна знайти сім інших локацій генів, пов’язаних із ожирінням (Berndt et al., Nat Genet . 2013).
(b) Крім того, консорціум EGG (Early Growth Genetics) разом із колегами з усього світу виявив два нові спадкові фактори раннього прояву ожиріння. Цей аналіз включав дані 5 530 дітей та підлітків із ожирінням (ІМТ? 95-й віковий та гендерний процентиль, з них 705 сімейних зразків із цієї мережі NGFN-Plus) та 8 318 контролів із нормальною вагою (ІМТ