Імунні інгібітори контрольних пунктів Hype або найбільша надія онкології Dr.

Що насправді має значення в терапії

Натуропатії вже більше 100 років тому знали, що імунна система є ключем до стійкої терапії раку. Але виявилося, що нецільове зміцнення імунної системи не призвело до сподіваної мети. Імунна система просто не розпізнала рак. Виявилося, що вам не потрібно його посилювати, а скоріше зняти "гальма". Оскільки ракові клітини блокують Т-клітини і, отже, уповільнюють роботу імунної системи вишукано і невтомно. Зараз ці "гальма" вивільняються новими інгібіторами імунної контрольної точки, такими як пембролізумаб (торгова назва Keytruda®).

Результати схожі на диво: раніше метастатичну, злоякісну меланому вважали смертним вироком; сьогодні при правильному лікуванні за допомогою комбінованої терапії 60% пацієнтів можна вилікувати - за словами лауреата Нобелівської премії (2018) професора Джеймса П. Елісона в інтерв'ю Ральфу Мосу, Ветерани додаткової терапії раку:

Коли працює імунотерапія, а коли ні?

На практиці імунотерапія часто не дає результатів. Це не вдається через брак знань і тим більше через медичне страхування, яке дозволяє це лише в крайньому випадку - тобто коли вже пізно. Це економить страховикам великі суми та коштує багатьом пацієнтам життя. Тут зокрема вирішальне значення має синтез натуропатичних знань та найсучаснішої онкології.

Оскільки для функціонування імунотерапії вирішальне значення має наступне:

Лімфоцити все ще достатньо присутні і не стираються хіміотерапією.
Лімфоцити потрібно «тренувати», що відбувається через здорову кишкову флору.
Лімфоцити насправді розпізнають ракові клітини, для яких їм потрібні антигени з убитих ракових клітин.

Через останній аспект може бути корисно поєднання імунотерапії з дозованим застосуванням хіміотерапії або, ще краще, променевої терапії. У цих випадках імунотерапію слід проводити на початку, а не, як зазвичай, на пізній стадії після того, як численні цикли хіміотерапії вже зруйнували імунну систему. Зниження лімфоцитів після хіміотерапії насправді відомо десятиліттям. Після завершення хіміотерапії може знадобитися від 21 до 28 днів, щоб імунна система відновилася. Дослідження досліджень раку молочної залози показують, що хіміотерапія значно зменшує всі типи лімфоцитів (В-клітини, Т-клітини та NK-клітини). В-лімфоцити демонструють особливо різке зниження (Verma et al., 2016).

Якщо ви пам’ятаєте про це, імунотерапія також може застосовуватися для багатьох інших видів раку, наприклад B. при агресивній карциномі легенів або шийки матки. Але яка звичайна процедура в Німеччині? Різні хіміотерапевтичні та променеві методи лікування, знищена імунна система, а потім інфекції, а потім антибіоз. Тільки тоді імунотерапія навіть розглядається лікарями. Згідно з поточною ситуацією дослідження, такий підхід майже гарантує неефективність імунотерапії.

"Технічний університет" "система прогнозування"

Університет Техасу запровадив систему прогностичної оцінки, яка може допомогти у відборі пацієнтів, які реагують або не реагують на лікування інгібітором імунного контрольного пункту - прямо посередині, а також за участю професора Еллісон (Sen et al., 2018). Рейтингова система базується на аналізі 172 пацієнтів з метастатичним раком. Відповідно до способу дії інгібіторів імунної контрольної точки, абсолютна кількість лімфоцитів менше 1800 клітин на мкл крові виявилася найбільшим фактором ризику невідповіді на терапію, а отже, і меншої виживаності. Нормальний діапазон лімфоцитів у дорослої людини становить від 1000 до 4800 клітин на мкл крові.

Техаський університет також визначив шість інших факторів ризику, які роблять реакцію на імунотерапію менш імовірною. Фактори, серед іншого, відображають. запалення (збільшення кількості нейтрофілів і тромбоцитів) і збільшення кількості пошкоджених клітин (збільшення ЛДГ) в організмі. У наведеному нижче списку вони подані з коефіцієнтом небезпеки (HR). Коефіцієнт ризику показує ймовірність виникнення певної події та виражає в дослідженні, на який фактор була збільшена смертність.

Низький абсолютний рівень лімфоцитів нижче 1800 клітин на мкл крові [HR = 3,3]
Обмеження у фізичній роботі (рівень роботи ВООЗ більше 1) [HR = 2,81]
Збільшення кількості нейтрофілів більше ніж 4900 клітин на мкл крові [HR = 2,3]
Збільшення значення сироваткової лактатдегідрогенази (ЛДГ) понад 466 одиниць ферменту на літр сироватки крові [HR = 2,1]
Наявність метастазів у печінку [HR = 1,8]
Збільшення кількості тромбоцитів понад 300 000 клітин на мкл крові ЕДТА [ЧС = 1,8]
Вік старше 52 років [HR = 1,59]

При кількості лімфоцитів нижче 1800 клітин на мкл крові смертність була в 3,3 рази вищою, ніж при вищій кількості лімфоцитів. Сама кількість факторів ризику також дуже важлива для прогнозування виживання: пацієнти з 0-2 факторами ризику виживали в середньому 24 місяці, тоді як пацієнти з 3, 4 або більше факторами ризику виживали лише 12, 8 або 4 місяці.

Фатальний вплив антибіотиків на імунотерапію

В натуропатії величезне значення кишкової флори для імунної системи відомо давно. В імунотерапії кишкова флора робить різницю між життям і смертю. Це вражаюче показує багатоцентровий когортний аналіз Великобританії. Попередній антибіоз мав значний вплив на результати імунотерапії у хворих на рак.

У проспективному лонгітюдному дослідженні 196 хворих на рак з переважно метастатичним захворюванням, які лікувались інгібіторами контрольних точок, були обстежені в період з січня 2015 року по квітень 2018 року (Pinato et al., 2019). З 196 хворих на рак 119 мали недрібноклітинний рак легенів, 38 мали меланому, а 39 мали інші ракові захворювання.
Для лікування респіраторних інфекцій 29 пацієнтів отримували антибіотик за 30 днів до початку терапії, 68 пацієнтів лише паралельно з терапією інгібіторами контрольної точки. Ні вибір антибіотика (переважно бета-лактаму), ні стадія захворювання, ні початковий стан пацієнта не впливали на час виживання. На відміну від цього, пацієнти, яким вводили антибіотики, мали значно менший термін життя. Вони вижили лише 2 місяці порівняно з 26 місяцями у пацієнтів без попередньої антибіотикотерапії (див. Рис. 1). Ця чітка різниця була виявлена для всіх пухлинних утворень. Крім того, значно менше пацієнтів із попередньою антибіотикотерапією реагували на інгібітори контрольної точки (44% проти 81%).

Зміна мікробіома, спричинена антибіотиками, та пов'язане з цим ослаблення імунної системи, ймовірно, є причиною зниженої реакції на імунотерапію - це також припущення авторів.

Дуже актуальний системний огляд вражаюче підтверджує результати (Pierrard & Seront, 2019). Він включає 7 досліджень, які вивчали вплив антибіотиків на терапію інгібіторами контрольної точки. Дані свідчать без сумніву, що використання антибіотиків може знизити ефективність і вплинути на результати - незалежно від типу раку.

Чи можна мікробіом модифікувати таким чином, щоб імунотерапія працювала краще?

Важливість мікробіому для імунотерапії також чітко виявляється в дослідженнях, які досліджували мікробіом стільця у пацієнтів, перспективно для терапії інгібіторами контрольної точки. Респонденти на терапію інгібіторами PD-1 (PD-1 є важливою контрольною точкою) показали значно вищу різноманітність мікробіома кишечника порівняно з невідповідачами (Gong et al., 2019).

Це піднімає питання, чи можна і як мікробіом модифікувати таким чином, щоб імунотерапія з інгібіторами контрольної точки працювала краще. Перші дослідження, що вивчають вплив введення пробіотиків до початку терапії, тривають. Але класичні пробіотики не можуть замінити великого розмаїття здорової кишкової флори. Передача кишкових бактерій представляється можливим рішенням. В ході досліджень трансплантація стільця покращувала реакцію у тих, хто не реагував. Крім того, трансплантація стільця є перспективною концепцією для зменшення асоційованого з імунотерапією коліту (Pierrard & Seront, 2019).

Висновок

Імунні інгібітори контрольних точок звільняють «гальма» імунної системи, які розташовані на мембрані лімфоцитів. Отже, імунотерапія інгібіторами імунної контрольної точки залежить від кількості та стану тренувань лімфоцитів пацієнта. Вважається певним, що правильний корм для кишкових бактерій дуже важливий для імунної системи: дієта, багата рослинами і клітковиною, робить важливий внесок у здорове різноманіття мікробіома, а тому є більш ніж корисною незалежно від будь-якого лікування наркотиками.

Фактори, що атакують (кишкову) імунну систему, також є визначальними: хіміотерапія та променева терапія та призначення антибіотиків. Їх слід застосовувати у дозованій та обережній формі, якщо не хочеться негативно впливати на лікування інгібіторами імунної контрольної точки. За умови, що імунотерапія застосовується на ранніх стадіях з неушкодженою імунною системою, інтелектуально застосована хіміо- або променева терапія може бути дуже корисною: оскільки знищені ракові клітини містять антигени і тим самим покращують ефект імунотерапії, оскільки лімфоцити тепер можуть оптимально ідентифікувати ракові клітини.

З огляду на ці наукові висновки фатально продовжувати використовувати імунотерапію лише в крайньому випадку.