Імунно-опосередковані побічні ефекти при блокуванні контрольної точки

Імунні інгібітори контрольних точок використовуються у дедалі більшій кількості новоутворень через їх ефективність, але це також збільшить кількість пацієнтів, які постраждали від імунно-опосередкованих побічних ефектів (ІРАЕ щодо "побічних явищ, пов’язаних з імунітетом") найближчим часом. Огляд ситуації та деякі думки щодо управління IRAE.

Імунні інгібітори контрольних точок використовуються у дедалі більшій кількості новоутворень через їх ефективність, але це також збільшить кількість пацієнтів, які постраждали від імунно-опосередкованих побічних ефектів (ІРАЕ щодо "побічних явищ, пов’язаних з імунітетом") найближчим часом. Огляд ситуації та деякі думки щодо управління IRAE.

імунно-опосередковані

Імунні інгібітори контрольних точок (ІСІ) зробили революцію в лікуванні різних злоякісних пухлин. Однак один тип побічних ефектів, характерних для цієї терапії, може обмежити її використання: ІРАЕ. На додаток до деяких явищ, добре описаних у клінічних дослідженнях (наприклад, дерматит, коліт), зараз все більше повідомлень про запальні та аутоімунні прояви. 1

Найбільша частка відповідних даних на сьогоднішній день походить від хворих на меланому та перших трьох ІСІ, затверджених FDA: першим був іпілімумаб (антитіло проти цитотоксичного антигену Т-лімфоцитів 4 = CTLA-4) у 2011 р., Потім пімбролізумаб та рівеньлумаб у 2014 р Антитіла проти запрограмованого білка клітинної смерті 1 = PD-1). 1

ІРАЕ є загальним явищем - що є за ними?

Незважаючи на кращу переносимість у порівнянні зі звичайною хіміотерапією, блокування цих рецепторів може призвести до надмірної активації або дисбалансу імунної системи. Дисимунна токсичність може потенційно впливати на будь-яку тканину - ураження шлунково-кишкового тракту, шкіри, залоз внутрішньої секреції, нирок, периферичної та центральної нервової систем, печінки, лімфатичних вузлів, очей, підшлункової залози та легенів є особливо важливими клінічно. 2 Серцево-судинні, опорно-рухові та гематологічні ускладнення зустрічаються рідше. 3

ІРАЕ є загальним явищем. Вони трапляються у приблизно 90% пацієнтів, які перебувають на терапії антитілами проти CTLA-4 2, та у 70% пацієнтів, які отримують антитіла PD-1 або PD-L1 4,5, хоча між різними джерелами існують великі відмінності. Більш пізній мета-аналіз дає частоту ІРАЕ для CTLA-4 з 54% та для блокади PD-1 з 27% (із коефіцієнтом повних ремісій 3% та 2% та загальним коефіцієнтом відповіді 11% та 25% відповідно. ). 6 Однак у більшості досліджень існує послідовна тенденція, згідно з якою ІСІ, які націлені на імунні клітини, асоціюються з більшою кількістю випадків ІРАЕ, ніж ті, які націлені на пухлинні клітини (PD-L1).

В даний час ще мало зрозуміло, як саме виникають ІРАЕ та чому внутрішньо-індивідуальна мінливість така величезна. Можливі механізми:

  • підвищена активність Т-клітин проти антигенів, виявлених у пухлинах та здорових тканинах
  • Збільшення запальних цитокінів
  • підвищений рівень вже існуючих аутоантитіл
  • посилене запалення, опосередковане комплементом, шляхом прямого зв'язування антитіла проти CTLA-4, завдяки чому CTLA-4 експресується в нормальній тканині (наприклад, гіпофізі) 3
  • PD-1 і CTLA-4 відіграють роль у самопереносимості та різних аутоімунних захворюваннях
  • Неоантигени пухлини та антигени з нормальних тканин можуть бути перехресно реактивними 2

Перша складність: розпізнавання опосередкованих імунітетом побічних ефектів (на ранніх термінах) як таких

Випадок ендоскопічно підтвердженого коліту може здатися ясним, але часто пацієнти з ІРАЕ мають неспецифічні симптоми - такі як гіпофізит, який може спостерігатися у приблизно 10% пацієнтів із блокадою CTLA-4. 2 Це може супроводжуватися появою окремих або всіх гормонів гіпофіза (АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, ГР, пролактин) і може виражатися в неспецифічних симптомах, таких як втома, головний біль, м’язова слабкість, блідість, втрата ваги та нудота. Втома, зокрема, може бути пов'язана з основним новоутворенням. Тому поява таких симптомів повинно давати підставу виключити прогресування пухлини з диференціального діагнозу.

З точки зору часу, зв’язок між симптомами та ІСС не завжди легко встановити. Вони часто потрібні тривалий час, іноді навіть роками, і ІРАЕ можуть виникати в будь-який час, навіть після закінчення терапії (але найчастіше протягом перших тижнів і місяців). 3

Друга складність: навряд чи є якісь дослідження та відсутні стандартизовані рекомендації щодо управління ІРАЕ

У багатьох пацієнтів дисимунна токсичність означає, що терапія тимчасово або назавжди призупинена, і необхідно застосовувати потенційно тривалі цикли стероїдів або навіть антагоністів TNFα (інфліксимаб) та DMARD (такролімус, HCQ, MMF, SSZ, CYC A) 2. 1

ІРАЕ можуть бути легкими та важкими та можуть призвести до летального результату: 21,5% пацієнтів під CTLA-4 та 7,1% під блокадою PD-1 зазнають ускладнень тяжкості 3 та вище. 6 У меншому систематичному огляді було виявлено, що 71% асоційованих з іпілімумабом ІРАЕ зменшуються, порівняно з 57% для пембролізумабу. 1 Постійні довгострокові пошкодження були зареєстровані відповідно у 24% та 43%, а смертність, пов’язана з ІРАЕ, у 5% терапій іпілімумабом.

Незважаючи на те, що ІРАЕ часто реагують на стероїди, і, особливо у разі ускладнень, що загрожують життю (пневмоніт, міокардит), своєчасне введення високих доз (спочатку 1-2 мг/кг/добу внутрішньовенно метилпреднізолону) може бути необхідним, загалом рекомендується обережність. Пов’язана імуносупресія може скомпрометувати протипухлинну відповідь. Крім того, глюкокортикоїди індукують апоптоз у лімфоцитах, тоді як вони активують гени виживання в клітинах пухлини як in vitro, так і in vivo, які захищають ракові клітини від впливу хіміотерапевтичних засобів і можуть зробити їх стійкими до апоптозу. 7-й

Крім того, вони можуть активувати онкогенні віруси та пригнічувати імунну відповідь на патогенні агенти - так що в цьому випадку також слід розглянути можливість профілактики опортуністичних інфекцій.

Застосування ІСІ слід і надалі ретельно розглядати у певних групах пацієнтів (вже існуючі аутоімунні захворювання, хронічні вірусні інфекції, пацієнти похилого віку, пацієнти з трансплантацією органів або стовбурових клітин).

Відповідні професійні організації працюють над керівництвом щодо роботи з IRAE на основі консенсусу, але чого не вистачає - це перспективні дослідження. Якість документації IRAE (з точки зору вираження, початку, лікування та оборотності) часто є неоптимальною. В даний час можна припустити, що не всі IRAE визнаються та реєструються як такі. 2

вірчі грамоти:
1. Абдель-Вахаб, Н., Шах, М. та Суарес-Алмазор, М. Є. Побічні ефекти, пов’язані з блокуванням імунної контрольної точки у хворих на рак: систематичний огляд повідомлень про випадки захворювання. PLoS Один 11, (2016).
2. Мішот, Дж. М. та ін. Побічні явища, пов’язані з імунітетом, з блокадою імунної контрольної точки: всебічний огляд. Eur. J. Рак 54, 139-148 (2016).
3. Постов, М.А., Сідлов, Р. та Хеллманн, М. Д. Побічні реакції, пов’язані з імунітетом, пов’язані з блокуванням імунної контрольної точки. New England Journal of Medicine 378, 158–168 (2018).
4. Brahmer, J. R. та співавт. Безпека та активність антитіла проти PD-L1 у пацієнтів із запущеним раком. New England Journal of Medicine 366, 2455-2465 (2012).
5. Топалян, С.Л. та співавт. Безпека, активність та імунні кореляти антитіла до PD-1 при раку. N. Engl. J. Med. 366, 2443–2454 (2012).
6. Оста, B. E., Hu, F., Sadek, R., Chintalapally, R. & Tang, S.-C. Не всі інгібітори імунної контрольної точки є рівними: мета-аналіз та систематичний огляд побічних явищ, пов’язаних з імунною системою, у дослідженнях на рак. Критичні огляди в онкології/гематології 119, 1-12 (2017).
7. Herr, I. та співавт. Лікування глюкокортикоїдів індукує стійкість до апоптозу щодо терапії раку при карциномах. Рак Res. 63, 3112-3120 (2003).