Інгаляційні глюкокортикоїди для лікування бронхіальної астми

Основні терміни та значення для клінічного використання

Клаус Крогель, Мартін Ферстер, Роберт Вальтер, Марго Хенцген та Анжеліка Рейссіг, Єна

Бронхіальна астма - це переважно запальне захворювання дихальних шляхів, яке можна виявити навіть при найлегших формах захворювання або у безсимптомних пацієнтів [18, 19, 24, 45, 46]. Ступінь бронхіального запалення не тільки визначає тяжкість захворювання, а й визначає перебіг та частоту загострень [5, 6, 16, 18]. Через центральне значення запалення дихальних шляхів протизапальне лікування інгаляційними глюкокортикоїдами сьогодні вважається основою терапії стійкої бронхіальної астми [19, 26]. Вони мають сприятливий вплив на всі параметри, пов’язані з астмою, такі як захворюваність, смертність та прогноз [18, 21, 25, 38]. Оцінки передбачають, що послідовне впровадження базової протизапальної терапії може запобігти кільком тисячам смертей на рік у всьому світі [2, 3, 49]. З цих причин основною метою всіх зусиль має бути надання протизапальної терапії кожному пацієнту із стійкою бронхіальною астмою.

Навіть якщо ефект від окремих інгаляційних глюкокортикоїдів в кінцевому підсумку опосередковується зв'язуванням з тим самим внутрішньоклітинним рецептором глюкокортикоїдів, і фармакодинамічні відмінності можуть бути компенсовані відповідною дозою, тим не менше, існують відмінності у фармакокінетичних властивостях. Вони виражаються в ефективності та побічних ефектах окремих речовин. Безліч доступних сьогодні речовин заважає терапію інгаляційними глюкокортикоїдами. Крім того, наявні сьогодні речовини мають клінічно значущі відмінності, які стосуються не лише дози, але й частоти та тяжкості побічних ефектів. Для того, щоб забезпечити диференційований вибір протизапального лікування бронхіальної астми, нижче представлені основні фармакодинамічні та фармакокінетичні параметри інгаляційних глюкокортикоїдів, щоб створити основу для вибору пацієнта та відповідного захворювання.

Астматичне запалення дихальних шляхів

обструкція дихальних шляхів різного ступеня,
розвиток гіперреактивності бронхів,
гіпертрофія м'язів і
реконструкція тканин дихальних шляхів, яка безпосередньо обмежена перибронхіальною тканиною (“ремоделювання”) і
зниження функції легень прискорене в процесі [4, 18, 21, 25].

Інгаляційні глюкокортикоїди

Протизапальний ефект

Інгаляційні глюкокортикоїди є найефективнішими протизапальними препаратами, доступними в даний час (табл. 2). Його ефективність у лікуванні бронхіальної астми була доведена численними дослідженнями [огляд в 18, 19, 25]. Вони пригнічують хронічні зміни, пов’язані з бронхіальною астмою, включаючи інфільтрацію запальної тканини запальними клітинами, такими як еозинофільні гранулоцити, а також синтез та вивільнення прозапальних медіаторів (рис. 1). Вони також опосередковують зміну клітинного синтезу переважно прозапальних білків на користь утворення переважно протизапальних продуктів [18]. Це не тільки впливає на запальне мікросередовище в ураженій тканині, але також модулює специфічні функції та життєздатність клітин запалення. Непрямим наслідком є зменшення проникності судин та регенерація частково зруйнованого епітелію дихальних шляхів, а також перибронхіальний фіброз астматичних дихальних шляхів (“ремоделювання”) (табл. 1). Ці протизапальні ефекти відповідають корисним клінічним ефектам інгаляційних глюкокортикоїдів (рис. 2).

Побічні ефекти

Небажані ефекти інгаляційних глюкокортикоїдів можна розділити на ротоглоткові та системні побічні ефекти відповідно до анатомічних умов дихальних шляхів. Частота, тяжкість та стійкість побічних ефектів інгаляційних глюкокортикоїдів, як правило, визначаються місцем осадження:

частина, що залишилася в області ротоглотки та
легенева депонована частина.

Невелика частина інгаляційного глюкокортикоїду вже поглинається відкладенням ротоглотки. Набагато більша частина, однак, виникає в результаті частини, спочатку осадженої орофарингеально, а потім проковтнутої. Поки резорбований глюкокортикоїд з ротоглотки та легенів потрапляє безпосередньо в кровообіг, проковтнута та шлунково-кишкова частина вдихуваного глюкокортикоїду проходить через печінку, перш ніж вона стає системно доступною (рис. 3). Кількість інгаляційного глюкокортикоїду (= системна біодоступність), що потрапила в організм, є результатом обох шляхів і відповідає за його системні побічні ефекти [28, 49].

Побічні ефекти з боку ротоглотки

Важливість побічних ефектів ротоглотки полягає насамперед у впливі на дотримання пацієнтом протизапальної терапії інгаляційними глюкокортикоїдами (дисфонія, молочниця). Більшість (близько 50–90%) наявних на сьогоднішній день інгаляційних глюкокортикоїдів залишаються в ротоглотці (табл. 3). Якщо рот не промити після кожного застосування, частина може залишатися в ротоглотці протягом певного періоду часу, перш ніж вона буде промита в шлунок актом ковтання. Цей процес очищення менш ефективний в окремих ділянках ротоглотки, таких як голосові зв’язки, так що частинки глюкокортикоїдів тривалий час прилипають сюди і можуть викликати побічні ефекти (наприклад, дисфонія).

Виникнення, тяжкість та перебіг ротоглоткових побічних ефектів залежать від

інгаляційна доза відповідного глюкокортикоїду,
частота вдиху,
інгаляційна система (сухий інгалятор, дозований аерозоль),
активність ротоглоткового стероїду та
техніка інгаляції

з [42, 43]. Індивідуальні дослідження показують частоту місцевих побічних ефектів до 58% [42]. Від 10 до 30% дорослих пацієнтів, яких лікували, страждають дисфонією (табл. 4). В основі лежить міопатія м’язів гортані, зокрема м’язу голосової щілини [48, 49]. Колонізація Candida в області ротоглотки спостерігається в 4-14% випадків. Інші побічні ефекти стосуються подразнення слизової оболонки горла, посиленого очищення горла, кашлю або втрати гучності голосу. Усі місцеві побічні ефекти, пов'язані із застосуванням інгаляційних глюкокортикоїдів, є оборотними і повністю регресують після закінчення терапії.

Системні побічні ефекти

Залежно від використовуваного препарату (будесонід, флутиказон, беклометазон, мометазон) та інгаляційного пристрою (Diskus, Turbohaler, Autohaler), від 15 до 30% (табл. 3) та при використанні норфлурану (HFA 134a) як пропелентного газу і відповідно поліпшення Аплікатори відкладають до 60% активної речовини в легенях (рис. 3). Там речовина розчиняється у водної поверхневій плівці слизової і дифундує з поверхневих у глибші тканинні шари дихальних шляхів з різною швидкістю залежно від ліпофільності та утворення кон'югатів ліпідів (див. Нижче). Незв’язана частина надходить безпосередньо в кровообіг, клітинна абсорбована або зв’язана частина затримується через легеневі капіляри.

Фармакологічна характеристика

Ефекти та побічні ефекти препарату залежать як від його фармакокінетики, так і від його фармакодинаміки (табл. 5). Фармакокінетика фіксує залежність між часом та концентрацією лікарського засобу в органі-мішені. Навпаки, фармакодинаміка визначає взаємозв'язок між концентрацією та клінічним ефектом препарату.

Фармакодинаміка

Фармакодинаміка інгаляційних глюкокортикоїдів залежить виключно від спорідненості до рецепторів. Для порівняння окремих речовин для відповідних глюкокортикоїдів афінність зв'язування пов'язана зі стандартом (відносна афінність зв'язування, rBA). Стандартним є дексаметазон, для якого встановлено коефіцієнт rBA 100 [10, 11]. Фурат мометазону та флутиказон пропіонат мають найвищу відносну спорідненість до рецепторів і міцніше зв'язуються з рецептором у 23 та 18 разів, ніж дексаметазон (рис. 4). Це означає, що дексаметазон повинен пропонуватися у 23 або 18 разів вищій концентрації клітини-мішені, щоб досягти рецепторного зайняття і, отже, ефекту, порівнянного з ефектом мометазону або флутиказону. Відносна спорідненість до зв'язування беклометазон-17-монопропіонату (BMP) є такою

У 13,5 разів більше, ніж у Des-CIC

Приблизно в 12 разів вище, ніж у будесоніду

У 9,3 рази більше, ніж у дексаметазону. При рівносильній концентрації (відповідна доза інгаляційного глюкокортикоїду, яка необхідна для зайняття рівної кількості глюкокортикоїдних рецепторів), протизапальний ефект окремих речовин класу ідентичний (табл. 6).

Фармакокінетика

Оскільки відмінності в спорідненості до рецепторів компенсуються коригуванням введеної дози, окремі глюкокортикоїди відрізняються насамперед своїми фармакокінетичними властивостями. Однак фармакокінетика визначає не тільки протизапальну ефективність, але водночас і розподіл інгаляційного глюкокортикоїду між бажаним відкладенням в астматичних дихальних шляхах та небажаною, системно доступною порцією. Фармакокінетичні параметри інгаляційного глюкокортикоїду включають біодоступність, кліренс, об'єм розподілу, період напіввиведення, час перебування в легенях, кон'югацію ліпідів, зв'язування білка в крові та активність стероїдів при вдиханні.

Пероральна біодоступність

Як показано, велика частина інгаляційної дози (50–85%) осідає в ротоглотці і, незначною мірою, поглинається слизовою, а більша частина ковтається (рис. 3). Потім ця частина всмоктується в шлунково-кишковому тракті і досягає печінки через циркуляцію ворітної вени, де глюкокортикоїди більш-менш повністю метаболізуються, залежно від речовини, перед тим, як потрапити в кровообіг (табл. 6). Отже, пероральна біодоступність багатьох вдихуваних глюкокортикоїдів коливається в основному залежно від ступеня дезактивації під час першого проходження через печінку (ефект першого проходу) і коливається між 99%.

Глюкокортикоїди з гідроксильною групою при С21 включають як будесонід, так і Des-CIC [13, 32, 45]. Завдяки своїй хімічній структурі, флунізолід в принципі також може утворювати кон'югати ліпідів. Однак це ще не доведено.

Кон'югація ліпідів - це специфічний для легенів процес, який не відбувається в значній мірі в інших органах. Тому ця властивість не сприяє обсягу розподілу глюкокортикоїду. Розташування цих кон'югатів ліпідів також невідомо (внутрішньоклітинне, позаклітинне). Також досі незрозуміло, чи трапляються ці кон'югати у запальних клітинах (таких як Т-лімфоцити або еозинофіли), які мають значення для патогенезу бронхіальної астми. Врешті-решт, наразі не зрозуміло, які чи які фактори запускають процес декон'югації (гідролізу) і чи впливає запалення чи інший патологічний процес на утворення або розчинення відкладень ліпідів.

Ліпофільність

Ліпофільність описує кількість заряду на поверхні молекули. Ступінь ліпофільності визначає поглинання глюкокортикоїду через клітинну мембрану в клітини бронхів, а отже, також час утримання або час перебування в дихальних шляхах. Чим вища ліпофільність, тим більша частка поглинається клітинами, і тим довше препарат залишається в дихальних шляхах. Ліки з високою ліпофільністю також мають високий ступінь неспецифічного зв’язування з ліпідами та білками, що, в свою чергу, дозволяє їм широко розподілятися в тканинах тіла (більший об’єм розподілу). Завдяки цій властивості ліпофільні інгаляційні глюкокортикоїди, такі як мометазон, флутиказон або циклезонід, мають тривалий період напіввиведення (табл. 6).

Інгаляція та застосування

На додаток до фармакодинаміки та фармакокінетики інгаляційних глюкокортикоїдів, механізм нанесення та аплікатор, що надаються в кожному випадку, мають важливе значення для виду та активності інгаляційної речовини. Що стосується структури, функціонування та поводження, існує чотири категорії інгаляційних пристроїв. До них належать:

Аерозолі з дозуванням, що керуються паливом (pMDI, аерозольні пристрої з дозованою дозою) з прокладками та без них
Системи порошкової інгаляції (DPI)
Реактивний небулайзер (NEB)
Ультразвуковий небулайзер (US-NEB)

Інгалятори з дозованим контролем пропеленту тепер доступні лише у вигляді інгаляторів, що не містять ХФУ. За допомогою прокладок осадження ротоглотки зменшується в кілька разів і одночасно збільшується відкладення в легенях. Це особливо важливо при вдиханні місцевих стероїдів. Пряма координація між спрацюванням спрею та вдихом не потрібна.

Порошкові інгалятори використовують, щоб зробити порошкоподібні лікарські речовини доступними для інгаляцій без додаткових пропелентів. Сухий порошок можна використовувати в разових капсульних дозах (наприклад, Aerolizer®, Cyclohaler®, Rotahaler®, Spinhaler®), багатооборотних капсулах або одноразових дозах (наприклад, Diskus® та Diskhaler®) або як загальний резервуар (наприклад, Turbohaler® та Novolizer®). Деагломерація і, отже, утворення частинок, що вдихаються, подібно до подачі дози, залежить від початкового дихального потоку на вдиху. Оптимальні потоки вдиху різні для окремих пристроїв. При інспіраторному потоці 60 л/хв або більше спостерігається хороше відкладення ліків у бронхіальній системі. Чи можна застосувати такий потік, залежить від ступеня перешкоди дихальних шляхів і, отже, від опору. Кількість, що відкладається орофарингеально або легенево, варіюється в залежності від окремих інгаляційних систем (табл. 3).

Показання до лікування глюкокортикоїдами

Відповідно до діючих на сьогодні рекомендацій [17], інгаляційні глюкокортикоїди показані дорослим, якщо дотримано хоча б одного з наступних критеріїв:

Астматичні симптоми протягом дня більшість днів тижня (тяжкість II)
Нічні скарги з частотою більше двох разів на місяць (рівень тяжкості II)
Важкі персистуючі форми (ступінь тяжкості III)
Найважчі глюкокортикоїдно-залежні форми (ступінь тяжкості IV)
Після гострого загострення продовжувати пероральну терапію глюкокортикоїдами незалежно від тяжкості [36]

Навіть якщо це не виявляється відразу на перший погляд, призначення інгаляційних глюкокортикоїдів паралельно із системною терапією має сенс. За допомогою цієї комбінації можна врятувати системні глюкокортикоїди [36] або раніше зменшити пероральні глюкокортикоїди [33]. Також було показано, що поєднання місцевих та системних глюкокортикоїдів є корисним для пацієнтів, які потрапляють до лікарні з приводу загострення загострення. Додаткове введення інгаляційних глюкокортикоїдів протягом 21 дня зменшило використання міметиків бета2 та частоту рецидивів у цій популяції [36].

Глюкокортикоїдна терапія під час вагітності

В принципі, протиастматичні препарати для лікування бронхіальної астми також можуть застосовуватися у незміненому стані під час вагітності [36]. Послідовне протизапальне лікування зменшує кількість важких загострень астми та госпіталізацій під час вагітності. Кілька досліджень не показали зв'язку між терапією інгаляційними глюкокортикоїдами першого та другого покоління та частотою вроджених вад розвитку або перинатальних пошкоджень. Також немає протипоказань для інгаляційних глюкокортикоїдів під час годування груддю, оскільки вони не потрапляють у грудне молоко. Отже, ризик пошкодження плода чи перинатального організму через втрату контролю астми набагато більший, ніж ризик побічних ефектів від прийому ліків. Однак досвіду застосування циклесоніду немає, тому його не слід застосовувати під час вагітності.

Показання до диференціальної терапії

Які висновки можна зробити із порівняння наявних на сьогоднішній день інгаляційних глюкокортикоїдів? Для того, щоб відповісти на це питання, має сенс визначити індивідуальну клінічну вихідну ситуацію (табл. 8). В принципі, протизапальний ефект у дихальних шляхах бажаний при бронхіальній астмі. Для цього можуть бути використані всі інгаляційні глюкокортикоїди. Це стосується, зокрема, пацієнтів, які добре відповідають вимогам та не мають супутніх захворювань, або якщо вже розпочата терапія переноситься добре.

Однак умови для спеціального вдихуваного глюкокортикоїду виникають, якщо ці фактори не застосовуються. У випадку обмеженої відповідності, нерегулярного або неконтрольованого прийому та серйозних пошкоджень органів, циклесонід є безпечним варіантом, оскільки застосовується лише раз на день та практично відсутня системна біодоступність навіть при багаторазових добових дозах [39, 40]. Те саме стосується і пацієнтів старшого віку із загрозою або маніфестацією катаракти, глаукомою, цукровим діабетом (непереносимістю глюкози). Іншим показанням до застосування циклезоніду є випадки, коли під час лікування речовинами другого покоління виникають побічні ефекти (переважно пероральні побічні ефекти). У цій ситуації існує ймовірність уникнення побічних ефектів при застосуванні циклезоніду. Нарешті, завдяки мінімальній системній біодоступності, Циклесонід також підходить для лікування дітей ([email protected]

Таблиця 1. Патофізіологічні зміни та наслідки клінічних скарг

Пошкодження епітелію, руйнування, гальмування циліарного апарату

• схильність до інфекцій

• Симптоми (кашель, перешкода) після вдихання подразників у нашому безпосередньому оточенні (дим, туман, холод, розчинники тощо) або

• Симптоми фізичних навантажень (спорт, гіпервентиляція)

• Задишка у спокої або

• Симптоми фізичних навантажень

• Прискорене зниження функції легенів,

• Фіксація перешкоди дихальних шляхів у ході

Таблиця 2. Наявні інгаляційні глюкокортикоїди та рекомендована доза для лікування бронхіальної астми