Інгібітори ароматази Критичний запас

Баніс-Палуховський, Малгожата; Кравчик, Наталія; Фем, Таня; Мюллер, Фолькмар

критичний

У ад'ювантних умовах інгібітори ароматази переважно застосовують у послідовності з тамоксифеном у пацієнтів у постменопаузі. Який із двох діючих інгредієнтів застосовується першим, визначається індивідуально. Навіть у пременопаузі інгібітори ароматази можна застосовувати у поєднанні з пригніченням яєчників.

Щороку близько 70 000 жінок у Німеччині хворіють на рак молочної залози (1). У 80–85 відсотків випадків це гормонально-позитивні рецептори гормону, які зазвичай лікують з порушенням ендокринної системи - незалежно від інших системних терапевтичних підходів. Як варіанти терапії доступні кілька класів речовин:

  • Інгібітори ароматази (також інгібітори ароматази = ШІ),
  • Тамоксифен як селективний модулятор рецепторів естрогену (SERM),
  • Фульвестрант також як селективний регулятор рецепторів естрогену (SERD)
  • Агоністи GnRH для придушення яєчників.

Інгібітори ароматази займають тверде місце в терапії як раннього, так і метастатичного раку молочної залози. В даний час доступні три інгібітори ароматази третього покоління:

  • Летрозол,
  • Анастрозол і
  • Екземестан.

Наступна стаття пояснює клінічну значимість інгібіторів ароматази та сучасні рекомендації щодо ендокринної терапії.

Інгібітори ароматази запобігають останньому етапу перетворення («ароматизації») андрогенних попередників в естрогени в м’язовій та жировій тканинах. Тут відбувається біосинтез естрогену після менопаузи. Нестероїдні ШІ - анастрозол і летрозол - конкурентно зв’язуються з гемовою частиною ароматази; проте стероїдний ЕІ екземестан, однак, безповоротно інактивує фермент.

Однак ці речовини недостатньо зменшують вироблення страдіолу в яєчниках. Блокада утворення периферичного естрогену може навіть активувати вісь гонадотропіну в пременопаузі, а потім надмірну стимуляцію яєчників. З цієї причини терапія інгібіторами ароматази протипоказана жінкам у пременопаузі без додаткового придушення яєчників (хірургічного чи медикаментозного).

Спектр побічних ефектів

Типові побічні ефекти ШІ включають негативний вплив на кісткову систему (табл. 1). Підвищена резорбція кісток і зменшення щільності кісткової тканини збільшують ризик розвитку остеопорозу. Дослідження ATAC показало, що ризик перелому кістки був значно вищим під час терапії анастрозолом, ніж при застосуванні тамоксифену. Частота переломів під час спостереження після закінчення ендокринної терапії була однаковою в обох групах (2).

Чинний настанова S3 щодо остеопорозу (www.dv-osteologie.org) тому рекомендує реєструвати додаткові фактори ризику (наприклад, спільне лікування кортикостероїдами, нерухомість) перед початком лікування ШІ та, за необхідності, базову діагностику з перевіркою щільності кісткової тканини (але особливо > 60 років).

У таблиці 2 наведено огляд розумних заходів щодо профілактики та лікування остеопорозу, викликаного терапією.

Крім того, міалгія та артралгія часто виникають у перші місяці терапії ШІ та можуть погіршити відповідність пацієнта. Знеболююча терапія нестероїдними протизапальними препаратами, зниження ваги у людей, що страждають ожирінням, та фізична активність можуть покращити симптоми. Оскільки виникнення болю в суглобах є найпоширенішою причиною припинення терапії, важливу роль відіграє як освіта, так і ефективне лікування симптомів.

Такі симптоми менопаузи, як припливи, пітливість та сухість піхви, виникають рідше при терапії ШІ, ніж при тамоксифені.

Ризик тромбоемболічних подій та раку ендометрію також нижчий під час терапії ШІ, ніж при застосуванні тамоксифену.

Ендокринна терапія неметастатичного раку молочної залози

Ендокринна терапія є невід'ємною частиною ад'ювантного лікування гормонально-позитивних рецепторів, неметастатичного раку молочної залози. Робоча група з гінекологічної онкології (AGO) бачить тривалість терапії п’ять років як поточний стандарт. Слід розглянути можливість продовження терапії до десяти років, особливо якщо ризик рецидиву збільшується.

Протягом багатьох років тамоксифен є стандартом для жінок в період менопаузи з позитивним на рак молочної залози гормональними рецепторами. В даний час AGO Commission Mamma рекомендує ад'ювантну терапію тамоксифеном протягом п’яти-десяти років, якщо терапія є терпимою і пацієнт знаходиться в менопаузі (www.ago-online.de).

Якщо під час лікування пацієнт стає безумовно постменопаузальним, терапію можна продовжувати як розширений ад’ювант з інгібітором ароматази (3).

З моменту публікації даних двох фаз III досліджень (TEXT та SOFT) інгібітори ароматази також можуть застосовуватися в пременопаузі, але лише в поєднанні з пригніченням яєчників. У двох дослідженнях вивчалася важливість придушення яєчників за допомогою ІІ проти тамоксифену. Терапія екземестаном значно краще знижувала ризик рецидиву, ніж лікування тамоксифеном, однак ніякого впливу на загальну виживаність виявити не вдалося (4). Наразі цей варіант обережно рекомендується через спектр побічних ефектів.

AGO зазначає, що більш висока відповідність тамоксифену є більш ефективною, ніж комбінація аналога AI + GnRH з обмеженою відповідністю.

У жінок у постменопаузі інгібітори ароматази та тамоксифен доступні як допоміжні засоби лікування. На додаток до «попередньої» терапії (п’ятирічний ШІ) можлива також так звана терапія перемиканням із зміною ліків (тамоксифен → ШІ або ШІ → тамоксифен).

Пацієнти з підвищеним ризиком рецидиву (наприклад, позитивні у вузлах), особливо корисні від терапії інгібіторами ароматази; У цьому колективі комісія AGO Mamma воліє розпочинати терапію ШІ, приймаючи рішення про перехідну терапію.

Однією з груп, для якої можна продемонструвати чітку перевагу попереднього лікування ШІ, є жінки з інвазивними часточковими карциномами (5).

Крім того, у пацієнтів з високим ризиком після п'яти років перехідної терапії бажано продовжувати ендокринне лікування, при цьому загальна тривалість терапії ШІ не повинна перевищувати п'яти років (6, 7).

Пацієнтам, які отримували п'ять років терапії тамоксифеном, може бути запропонована розширена ад'ювантна терапія (ЕАТ) з ШІ (6).

В даний час незрозуміло, чи будуть жінки, які протягом п'яти років лікувались «заздалегідь» інгібітором ароматази, отримати вигоду від розширеної ад’ювантної терапії тамоксифеном; За необхідності це можна обговорити, якщо існує підвищений ризик рецидиву (6).

Ендокринна терапія метастатичного раку молочної залози

Комісія AGO Mamma рекомендує, якщо це можливо, визначити рецепторний статус метастазів. У деяких випадках відбувається зміна біології пухлини в процесі захворювання (8). Ендокринна терапія стоїть на першому місці у пацієнтів із позитивним гормонорецепторним HER2-негативним захворюванням. Виняток становлять жінки з високим тиском ремісії внаслідок небезпечних для життя або сильно симптоматичних метастазів, для яких слід віддати перевагу хіміотерапії через швидшу реакцію на терапію.

У пременопаузі терапія вибору полягає у відключенні функції яєчників з використанням аналогів GnRH у поєднанні з тамоксифеном. Можлива також монотерапія тамоксифеном. Інший варіант - поєднання інгібіторів ароматази з пригніченням яєчників.

У постменопаузі, крім інгібіторів ароматази, також можуть застосовуватися тамоксифен та фульвестрант. Вибір терапії по суті залежить від попередньої терапії (табл. 3).

Пацієнтам, які отримували тамоксифен як ад'ювант або не отримували ендокринної терапії, слід на першому етапі терапії отримувати нестероїдний інгібітор ароматази (летрозол/анастрозол) відповідно до рекомендацій AGO.

Якщо інгібітор ароматази вже використовувався в якості ад'юванта, пацієнт повинен отримувати фульвестрант або тамоксифен з тривалим інтервалом без лікування (> 12 місяців).

Якщо інтервал без терапії короткий, AGO рекомендує терапію першої лінії інгібітором стероїдної ароматази екземестаном у поєднанні з інгібітором mTOR еверолімусом. У дослідженні BOLERO2, порівняно з монотерапією екземестаном, виживання без прогресування захворювання значно покращилось за рахунок цієї комбінації (9). Спектр побічних ефектів еверолімусу включає мукозит, інфекції, порушення толерантності до глюкози, зміни рівня крові та пневмоніт. Особливе значення має профілактика стоматиту. Пацієнтів слід проінформувати про м’яку гігієну зубів, засоби для полоскання рота та уникати дуже гарячих або кислих продуктів.

Пероральний інгібітор CDK4/6 пальбоцикліб - це новий препарат, який нещодавно був схвалений у США для лікування першої лінії гормонально-позитивного HER2-негативного раку молочної залози у поєднанні з летрозолом. Дослідження PALOMA-1 продемонструвало значне збільшення інтервалу без прогресування у жінок, які отримували летрозол та пальбоцикліб, порівняно з монотерапією летрозолом (10). Пероральна терапія пальбоциклібом добре переноситься. Наразі цей варіант терапії доступний лише пацієнтам у Німеччині в рамках досліджень. ▄

DOI: DOI: 10.3238/PersGyn.2016.03.18.03

Лікар. мед. Малгожата Банис-Палуховський

Жіноча клініка, Kath. Marienkrankenhaus Hamburg, Гамбург

Лікар. мед. Наталія Кравчик
Професор доктор мед. Таня Фем
Університетська жіноча клініка Дюссельдорф, Дюссельдорф

Професор доктор мед. Фолькмар Мюллер
Клініка та поліклініка гінекології, Університетська лікарня
Гамбург-Еппендорф, Гамбург

Конфлікт інтересів: Автор Баніс-Палуховський заявляє, що жодного
Виникають конфлікти інтересів. Професор Фем отримував лекційні збори від Novartis, Pfizer, AstraZeneca та Roche.