Інгібітори prot; асе спосіб дії, r; відстані
Критичний огляд
міжнародні наукові новини
на ВІЛ
і віруси гепатиту
n ° 47 - липень-серпень 96
Інгібітори протеази спосіб дії, стійкість
Франсуа Клавель Департамент ретровірусів, Інститут Пастера (Париж)
Сьогодні немає сумнівів, що інгібітори протеази займуть чільне місце в терапевтичному арсеналі ВІЛ-інфекції. Однак лише відносно недавно можна було розпочати конструкцію цих інгібіторів.
Протеаза, яка була важливою для реплікації вірусу, була першою з білків ВІЛ, молекулярну структуру якої можна було визначити з кристалографічних досліджень, що пояснюється як її невеликими розмірами, так і сприятливими біохімічними характеристиками. Після того, як була відома точна структура активного центру протеази, ми будували поштучно, використовуючи методи молекулярного моделювання, відносно складні молекули, «сформовані» на цьому сайті. Потім ці молекули мають властивість займати активний центр протеази з високою спорідненістю і, отже, блокувати активність ферменту при надзвичайно низьких концентраціях. Не слід також забувати, що швидкий розвиток інгібіторів ВІЛ-протеази багато в чому зобов'язаний відносно старим дослідженням щодо пригнічення таких протеаз, як ренін або трипсин, які беруть участь в інших патологічних порушеннях.
Роль ретровірусної протеази у вірусної інфекційності
Роль інгібіторів протеази у блокуванні вірусної інфекції
Явища стійкості: мутації
Поява стійких вірусних варіантів може відбуватися як in vivo, так і in vitro, з усіма протестованими до цього часу інгібіторами протеази. . Зараз різноманітні мутації, що характеризують ці стійкі варіанти, добре відомі. Вони накопичуються поступово протягом часу відбору, породжуючи зростання рівня опору. Таким чином, стійкість до ритонавіру (Норвір, Ебботт) майже завжди починається з мутації в положенні 82 протеази. Пізніше додаються інші мутації, переважно щодо залишків 20, 36, 46, 54, 71, 84 та 90. Для саквінавіру (Invirase, Roche) схема ще простіша: мутація в положенні 90 майже завжди з’являється першою, трохи пізніше мутація в положенні 48. Щодо індинавіру (Crixivan, Merck), ми знаходимо багато мутацій стійкості, характерних для ритонавіру, але порядок їх введення ще не встановлений.