Інсулінор; мітохондріальна стійкість і функція
Ключові слова MeSH: індукуючий фактор апоптозу, діабет, люди, інсулінорезистентність, мітохондрії, мітохондрії печінки, надмірна вага, окисне фосфорилювання
Попередня робота в лабораторії Дж. Пеннінгера в Австрії показала, що делеція гена мітохондріального білка, що бере участь у контролі апоптозу, AIF (фактор, що індукує апоптоз), індукує поступове зменшення здатності окисного фосфорилювання мітохондрій у мишей [ 9, 10]. Таким чином, у співпраці з А.Посліпіліком з його лабораторії ми використали цю характеристику, щоб продемонструвати молекулярну та функціональну причинність ролі окисного фосфорилювання мітохондрій у розвитку інсулінорезистентності [11]. По-перше, ми показали, що делеція AIF в печінці або м'язах (AIF KO) викликала помітне зниження експресії генів, що кодують широкий спектр білків, що беруть участь у окисному фосфорилюванні, зокрема I комплексів. Та IV дихального ланцюга., як видно з інсулінорезистентності. Однак цей мітохондріальний дефект не впливав на вироблення активних форм кисню, які зазвичай утворюються у разі уповільнення електронів у дихальному ланцюзі, а також на вироблення запальних цитокінів, які, крім того, можуть викликати інсулінорезистентність.
Беручи до уваги ці перші результати, що суперечать нашій початковій гіпотезі, ми точно охарактеризували метаболізм вуглеводів у мишей AIF KO для м’язової форми. Толерантність до глюкози та чутливість до інсуліну дійсно помітно покращилися, незважаючи на функціональний дефіцит мітохондрій. Вражаючим фактом було те, що ця гіперчутливість до інсуліну зберігалася, коли мишей отримували діабетогенну дієту з високим вмістом жиру [12]. Нормальне використання глюкози м’язами організму у відповідь на інсулін зберігалося під час діабету у мишей, у яких ген AIF мутував у м’язах, а також у печінці. Подібним чином, збільшення маси тіла та накопичення жиру в жировій тканині було зменшено у мишей-мутантів, незважаючи на харчову агресивність жирної дієти. Цей фізіологічний ефект супроводжувався молекулярними доказами щодо сигнального шляху інсуліну, оскільки статус фосфорилювання білків GSK3B та AKT був підвищений, що свідчить про гіперчутливість до інсуліну.