Інсульт розблокувати засмічені судини мозку; Психо
Протягом декількох годин після інсульту важливо швидко діяти, щоб відновити приплив крові до ділянок, позбавлених кисню. Існують або вивчаються різні препарати, але кількість пацієнтів, які отримують доступ до лікування, слід значно збільшити.
За враженням цього художника, мікроскопічний зонд захоплює згусток, що блокує артерію, для відновлення оксигенації навколишніх тканин. Сучасні засоби для тромбектомії не настільки мініатюрні, але вже дають хороші результати.
Як це не парадоксально, але дослідження інсультів у наших промислово розвинутих країнах слабо розвинені з огляду на їх високий рівень захворюваності та порівняно з іншими захворюваннями центральної нервової системи. Майже не проводяться профілактичні дослідження, крім роботи, яка стосується серцево-судинних захворювань. З іншого боку, дослідження фібринолізу, розчинення тромбів (патологічних згустків, що є джерелом ішемічних інсультів, переважно більшість) корисні завдяки знанням, отриманим про гемостаз - механізми переривання кровотечі, включаючи згортання крові, та кардіології в загальний. Вони призвели до появи основного препарату, що застосовується сьогодні, у години, що передували інсульту, тканинного активатора плазміногену або tPA.
Ліки проти згущення
У всіх країнах єдиним способом лікування, затвердженим органами охорони здоров’я, є введення продукту в кров, який розчинить згусток, відновляючи зрошення ділянок мозку, раніше позбавлених кровопостачання. Використовувана молекула (tPA) є тканинним активатором білка, що виробляється печінкою, плазміногену; з цього плазміногену потім виробляється плазмін, який має здатність розщеплювати основний компонент згустків - фібрин. У деяких випадках tPA тоді достатньо для розчинення згустку .
Наскільки ефективно це лікування? У 1995 р. Багатоцентрове клінічне дослідження Національного інституту неврологічних розладів та інсульту США (ninds) вперше перевірило тромболізис при лікуванні інсульту. Це включало введення tPA внутрішньовенно у загальновживаній дозі. 600 пацієнтів, які були включені в дослідження, були тими, для кого лікування могло розпочатися протягом 3 годин з моменту появи симптомів (оскільки їх швидко лікували). У цьому новаторському дослідженні tPA зменшило дефіцит пацієнтів на 11% до 13% через 90 днів порівняно з плацебо. На жаль, це суттєво збільшило ризик мозкових крововиливів (6,4% пацієнтів, які отримували tPA, порівняно з 0,6% пацієнтів, які отримували плацебо), не змінюючи суттєво 3-місячної смертності (17% у групі tPA, 21% у група плацебо).
З метою розширення терапевтичного вікна тромболізису понад 3 години у 2008 р. Було проведено багатоцентрове клінічне дослідження в Європі, що об’єднало шість досліджень внутрішньовенних ін’єкцій tPA, Європейське кооперативне дослідження щодо гострого інсульту III. Більше 800 пацієнтів, які лікування, яке лікували між 0 і 6 годинами після появи симптомів, аналіз показав, що користь від тромболізису з часом зменшується, але зберігається до 4,5 годин після появи симптомів. Це терапевтичне "вікно зйомки" є сучасним стандартом у Європі, зокрема у Франції, але в США залишається 3 години.
З тих пір інші клінічні випробування підтвердили ці результати, проте не давши можливості збільшити вікно лікування tPA і, таким чином, набирати пацієнтів, які отримували лікування пізніше. Вони також підтвердили, що tPA впливає на ендогенні механізми коагуляції та фібринолізу, що призводить до підвищеного ризику кровотечі. Крім того, фактична ефективність молекули залишається досить низькою. Тільки від 30 до 40% хворих на тромболіз правильно “реканалізуються”. І близько 20% з них також стануть жертвами нового прикусу за відсутності стратегій профілактики (наприклад, антиагрегантні засоби).
Ми розуміємо зацікавленість у збільшенні терапевтичного вікна випалу та ефективність фібринолізу. Для цього мова йде про виявлення нових тромболітичних продуктів, більш ефективних та позбавлених шкідливих побічних ефектів: геморагічного ризику, а також інших нещодавно виявлених шкідливих наслідків використання tPA.
Надія на нові молекули
Ці нові кандидати на ліки можна знайти серед "мутеїнів", білків, пов'язаних з tPA, але модифікованих мутацією або делецією деяких його підчастин (tPA має п'ять підчастин або доменів). Такі мутеїни можуть мати більш вигідні фармакологічні характеристики, ніж молекула основи. На сьогодні три генетично сконструйовані мутаїни tPA були предметом клінічних випробувань у 1997, 2011 та 2015 роках: два з них (ретеплаза та тенектеплаза) є похідними tPA. Третя, десмотеплаза, походить від білка, що видобувається зі слини звичайного вампіра (Desmodus rotundus), кажана з Центральної та Південної Америки. На жаль, ці мутеїни не надали жодної переваги порівняно з tPA для лікування ішемічного інсульту.
Тому надії спираються на дві інші стратегії: з одного боку, на отримання інших мутеїнів. Крім усього іншого, це білки, здатні перетворювати плазміноген у плазмін лише при контакті зі згустком, що містить фібрин. Ці нові молекули повинні побачити світло незабаром, після багатообіцяючих результатів на моделях тварин.
Інші дослідження намагаються застосувати більш механічні підходи: це випадок соно-тромболізису (використання ультразвуку для фрагментації згустків) або ендоваскулярних інструментів «тромбектомії», які функціонують як «штопори» на згустках крові або здатні згладити згусток уздовж стінки судини. У цьому випадку катетер вводять внутрішньовенно в згусток, як правило, із стегнової артерії, і захоплює або роздавлює згусток, щоб кров знову текла. У 2015 р. Кілька клінічних випробувань, включаючи дослідження «MR-Clean» у Нідерландах, показали, що поєднання tPA з тромбектомією покращило реканалізацію заблокованої артерії протягом терапевтичного вікна через 6 годин після лікування. Інсульт, маючи неврологічні переваги. Таким чином, голландське дослідження відзначило відсутність залишкової оклюзії через 24 години у 75% пацієнтів проти 33% у групі, яка отримувала лише tPA. Цей терапевтичний метод, безсумнівно, буде дедалі більше практикуватися.
Занадто мало пацієнтів отримували лікування
Незважаючи на ці терапевтичні можливості, зараз лікується менше 10% хворих на інсульт. І ми знаємо, чому: клінічні випробування цих препаратів встановили критерії виключення пацієнтів, зокрема, щоб максимізувати шанси на отримання позитивного ефекту: виключаються пацієнти із занадто помірними ішемічними інсультами. Однак рекомендації органів охорони здоров'я, природно, враховували ці критерії виключення. Що стосується допомоги у спеціалізованих нервово-судинних відділеннях, користь якої для одужання доведена, вона приносить користь пацієнтам нерівномірно, залежно від їх доступу до медичної допомоги, їх географічного розташування тощо.
Тому дуже важливо, щоб більша кількість пацієнтів отримувала користь від тромболізису. Наприклад, оскільки лише 30-40% пацієнтів, які отримували лікування, отримують користь від реканалізації страждаючої нервової тканини, чи могли б ми визначити пацієнтів, які, можливо, позитивно реагують на таке лікування? Людей з «інсультом пробудження» часто виключають з тромболізису, оскільки час появи симптомів неможливо перевірити. Однак вони становлять близько 15% від загальної кількості ішемічних інсультів у такій популяції, як у США. Як їх краще ідентифікувати? Крім того, перехідний інсульт часто є передумовою для більш серйозних рецидивів. Тому виявлення цих пацієнтів із групи ризику є надзвичайно важливим, і МРТ може виявитися вирішальним.
Захист нейронів
Іншою проблемою буде захист нейронів, які більше не постачаються через перекритий шлях крові. Їм загрожують різні біохімічні процеси: токсичність, пов’язана з надмірною активацією певних нейрональних рецепторів (nmda-рецепторів), але також процес саморуйнування, який називається апоптозом, який вражає як нейрони, так і клітини-помічники нейронів, гліальні клітини або ендотеліальні клітини, з яких складаються судини. На даний момент молекули, які, здається, здатні зупинити ці механізми у тварин, не дають рівних результатів у людей. Антиоксидантний продукт, такий як nxy -059, який має великі перспективи в доклінічні фази, неефективний для людей. Але чи є моделі інсульту у мишей або щурів актуальними для вирішення патології у людей? Для подолання цієї проблеми плануються багатоцентрові доклінічні випробування, які проводяться сліпими, на великій кількості тварин та на кількох моделях, які могли б відтворити різні клінічні ситуації. Або взяти натхнення у ссавців, більших за розмір гризунів, і забезпечених борознами корою головного мозку, таких як мавпи або вівці.
Фактом залишається факт, що багато молекул сплять у коробках через брак ресурсів або через те, що вони змогли переконати виробника ліків. Наприклад, є патент на моноклональне антитіло, глюномаб, здатний блокувати шкідливий вплив tPA на нейрони. Післяінсультні запальні процеси також виявляються дуже цікавими мішенями для послаблення, легкодоступні протизапальні препарати, що вводяться внутрішньовенно, такі як антитіло наталізумаб, яке пригнічує адгезію клітин запалення до ендотеліальних клітин судин. Крім того, слід застосовувати більш «цілеспрямовані» методи лікування, спрямовані не на велику популяцію, а на чітко визначені субпопуляції пацієнтів. Таким чином, було показано, що сечова кислота має сприятливий антиоксидантний ефект на субпопуляцію пацієнтів, жінок у постменопаузі. Залишається переконати виробників ліків більш широко випробовувати такі молекули, ринок яких вужчий ...
Відновлення після інсульту
Вважається, що 75% людей з інсультом, тромболізованим чи ні, відчувають стійкий неврологічний дефіцит, більш-менш інвалідизуючий, через роки після інсульту. Дефіцит іноді здається малопомітним, але він значно ускладнює життя пацієнтів, коли впливає на увагу або втому. Іншими словами, майже всі пацієнти повинні скористатися підходами, спрямованими на поліпшення післяінсультного відновлення та зменшення цього дефіциту. Найменш інвазивними є підходи до функціональної реабілітації: фізіотерапія, яка повинна мати змогу розпочинатися якомога швидше після інсульту, іноді наступного дня; трудотерапія, реабілітація за допомогою художньої чи ручної діяльності; та логопедія, мовна реабілітація. У цій галузі розробляється та фінансується дуже мало дослідницьких програм. Однак є тут розділ досліджень щодо інсульту, який необхідно підтримати та структурувати.
Функціональні підходи до реабілітації можуть підтримуватися препаратами, що підвищують пластичність мозку (створення нових зв’язків між існуючими нейронами та повторне присвоєння нових функцій) або нейрогенез (утворення нових нейронів із існуючих стовбурових клітин). Всі ці підходи дозволять функціональне відновлення шляхом реабілітації існуючих або новостворених нейронних мереж.
У цьому ж ключі основні фундаментальні програми досліджень спрямовані на виявлення ендогенних механізмів нейрональної пластичності та нейрогенезу. Ключовим є ідентифікація мішеней та фармакологічних засобів, здатних поліпшити відновлення після інсульту. Багато людей розглядають можливість трансплантації нервових стовбурових клітин або навіть так званих плюрипотентних клітин, здатних генерувати нові нейрони, а також нові гліальні або ендотеліальні клітини. Дослідження в цій галузі рясніють. Але хоча дослідження тварин, схоже, підтверджували цю гіпотезу, останні досягнення набагато стриманіші. Тим не менше, схоже, що такі попередники принаймні забезпечували б хімічні фактори (так звані цитокіни), необхідні для нейрогенезу, які потім могли б ініціювати ендогенні попередники. Перш ніж претендувати на перемогу, звичайно, потрібно буде перевірити цей трек на експериментальних моделях, аніж на людях.