Яку роль відіграють фосфатний баланс та кальцифікації судин при хронічній нирковій недостатності
Яку роль відіграють фосфатний баланс та кальцифікації судин при хронічних захворюваннях нирок?
вступ
Сучасна література відносно чітко вказує, що фосфат може спричинити несприятливий вплив на серцево-судинну систему. Завдяки нинішнім харчовим звичкам, ми вживаємо (занадто) багато фосфату (приблизно 1000–1500 мг/день). Наш організм повинен ретельно контролювати фосфатний баланс. Порушення регуляції фосфатного балансу відбувається особливо при хронічній нирковій недостатності. Серцево-судинні ефекти токсичності фосфатів, швидше за все, значно прискорюються і призводять до великої кальцифікації судин [1].
Гомеостаз фосфатів
Фосфат, що потрапляє з їжею, всмоктується, зокрема, в тонкому кишечнику, приблизно в рівних частинах шляхом трансклітинного активного котранспорту фосфату натрію (NaPi-IIb) та за допомогою внутрішньоклітинного транспорту. Фосфати, штучно додані в їжу, швидше за все засвоюються набагато легше, ніж фосфати, що містяться в рослинній їжі. Рівень фосфатів у крові демонструє чіткий циркадний ритм і вранці низький, а вночі високий [1,2,3].
При фізіологічному рН циркулюючий фосфат фактично комплексується з кальцієм і утворює кристали гідроксиапатиту. Цьому у крові та судинній тканині запобігають так звані інгібітори кальцифікації, такі як фетуїн-А, матрикс-GLA (γ-карбоксиглутамінова кислота) або пірофосфат. Ці інгібітори кальцифікації можуть запобігати росту гідроксиапатиту шляхом укладання частинок фосфату кальцію в частинки первинного білка фосфату кальцію (CPP). Якщо стрес мінералізації стає занадто великим або присутні недостатні інгібітори кальцифікації, утворюються «невдалі» вторинні CPP, що сприяють ектопічному кальцифікації. Властивості балансу між фосфатом і «антикальцинацією» можна визначити, перевіривши схильність до кальцифікації в крові пацієнта [4].
У фізіологічних умовах фосфат може зберігатися в кістках з кальцієм. Циркулюючий фосфат також фільтрується в нирках і v. a. реабсорбується трансцелюлярно в проксимальних канальцях транспортерами фосфату натрію NaPi-IIa, NaPi-IIc та PiT-2. Рівень фосфату в циркуляції регулюється 3 гормонами [5]:
Паратиреоїдний гормон (ПТГ) контролює ранню фазу реабсорбції фосфатів після поглинання фосфату та сприяє вивільненню FGF23 («фактор росту фібробластів 23»). ПТГ інгібує реабсорбцію фосфатів, інтерналізуючи ниркові транспортери фосфату. ПТГ також сприяє вивільненню кальцію та фосфату з кістки та утворенню кальцитріолу в нирках.
FGF23 утворюється в кістці і, як і ПТГ, призводить до посиленої екскреції фосфатів у нирках. Однак FGF23 інгібує утворення кальцитріолу в нирках і вивільнення ПТГ у паращитовидній залозі.
Активний вітамін D3 (1,25 [OH] 2D3 або кальцитріол) виробляється в проксимальних канальцях нирки. Кальцитріол сприяє всмоктуванню кальцію та фосфату в кишечнику шляхом збільшення активного транспорту. Чи може кальцитріол також збільшити реабсорбцію фосфатів у нирках, досі залишається суперечливим. Кальцитріол пригнічує вивільнення ПТГ та сприяє вивільненню FGF23.
Існує згуртований контур управління, який підтримує рівень фосфату на постійному рівні. Інгібітори кальцифікації запобігають осадженню циркулюючого кальцію та фосфату в крові та тканинах (рис. 1).
Дисрегуляція фосфатів при хронічній нирковій недостатності
Зі зменшенням функції нирок фільтрація фосфату зменшується, що активує ендокринну систему для виведення фосфатів. Коли швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) знижується до 60 мл/хв/1,73 м 2, рівень FGF23 підвищується, а рівень кальцитріолу падає. Рівень ПТГ підвищується лише із затримкою, коли функція нирок продовжує знижуватися. Це зменшує реабсорбцію фосфатів у нирках, і екскреція фосфату залишається постійною, незважаючи на знижену фільтрацію [1].
Якщо коефіцієнт ШКФ опускається нижче 30 мл/хв/1,73 м 2, знижену фільтрацію фосфату вже не можна компенсувати, гальмуючи реабсорбцію нирок. Підвищується рівень фосфатів і виникає гіперфосфатемія. Це ще більше стимулює вивільнення FGF23 у кістці, і в результаті рівень кальцитріолу ще більше знижується. Цікаво, що спостерігається зниження α - Клото, корецептора FGF23 у нирках, що може послабити фосфатурні ефекти FGF23 [1].
Знижений рівень кальцитріолу призводить до нижчого міжклітинного всмоктування кальцію та фосфату в кишечнику. Неясно, чи і як регулюється абсорбція парацелюлярних фосфатів. У разі високого поглинання фосфату, принаймні теоретично, пригнічення активного транспорту фосфату могло б бути повністю компенсовано парацелюлярним транспортом фосфатів. Парацелюлярний транспорт фосфату можливо зменшити за допомогою нових препаратів, таких як інгібітор NHE3 ("натрієво-водневий обмінник 3") Тенапанор [2].
Знижений рівень кальцитріолу призводить до зменшення всмоктування кальцію в кишечнику. Якщо інгібітори кальцифікації виходять з ладу або перевантажуються, комплекси кальцію фосфатом. В результаті цих ефектів «рецептор, що сприймає кальцій» у паращитовидній залозі, вже недостатньо активований, що призводить до збільшення вивільнення ПТГ, а це означає, що з кістки резорбується більше кальцію та фосфату [5].
Зауважте.
З розвиненою хронічною нирковою недостатністю фосфат більше не виводиться адекватно нирками, незважаючи на підвищений рівень FGF23 та PTH. Всмоктування фосфату в кишечнику, ймовірно, не може бути зменшено компенсаторно. Фосфат все частіше виділяється з кісток разом з кальцієм. Високий рівень фосфату перевантажує інгібітори кальцифікації (рис. 1).
Індукована фосфатами кальцифікація судин
В даний час дуже добре задокументовано, що гіперфосфатемія при нирковій недостатності пов'язана зі шкідливим впливом на серцево-судинну систему та зі збільшенням серцево-судинної смертності. Цікаво, що подібні асоціації можна спостерігати і у здорового населення; H. навіть при рівні фосфатів, які знаходяться в "нормальному діапазоні". Механізми, за допомогою яких фосфат опосередковує несприятливі ефекти, досі остаточно не доведені. Важливим ефектом може стати розвиток медіальної кальцифікації судин (медіальний склероз Менцкеберга), яка відбувається в м'язовому шарі артерій. Це суттєво відрізняється від кальцифікації атеросклеротичного нальоту в інтимі [1, 6].
Клітини гладкої мускулатури судин, ймовірно, відіграють центральну роль у кальцифікації медіальних судин. У звичайних умовах ці клітини запобігають ектопічну мінералізацію, виробляючи інгібітори кальцифікації, такі як пірофосфат. Однак при високому рівні фосфатів ці клітини можуть трансформуватися в клітини з остеобластичними та хондробластичними властивостями. Цій трансдиференціації можуть сприяти також запальні процеси та гіперглікемія [7].
Трансдиференційовані клітини судинних м’язів викликають кілька наслідків [7]:
Вони запобігають функції інгібіторів кальцифікації, v. a. розщепленням інгібітора кристалізації пірофосфату.
Трансдиференційовані судинні м’язові клітини вивільняють апоптотичні та екзосомні пухирці, які діють як осад кальцифікації та контролюють утворення кристалів гідроксиапатиту.
Фізіологічний позаклітинний матрикс розщеплюється і перетворюється на кісткоподібний матрикс.
Вивільняються остеогенні та запальні цитокіни, які збільшують конверсію подальших клітин судинних м’язів.
Ці ефекти призводять до створення прокальцифікуючого середовища в артеріях, яке має певні паралелі з мінералізацією кісток. Це забезпечує активну та регульовану мінералізацію судин. Як ці кальцифікати негативно впливають на серцево-судинну систему, точно не зрозуміло. Можливо, важливу роль відіграє жорсткість судин при підвищеному серцевому напруженні та порушення авторегуляції кровотоку органів [6, 8].
Зауважте.
Гіперфосфатемія при хронічній хворобі нирок сприяє розвитку кальцифікатів судин та остео-/хондрогенної трансдиференціації клітин судинних м’язів. Трансдиференційовані судинні м’язові клітини ініціюють активну мінералізацію судин.
висновок для практики
Фосфатний баланс, ймовірно, все ще є недооціненим, і все ще існують численні прогалини у розумінні ниркової недостатності.
Дієтичні заходи щодо зменшення легко засвоюваних фосфатів та введення фосфатних зв’язуючих представляються розумними.
Інгібування кишкового засвоєння фосфату, мабуть, недостатнє для компенсації перевантаження фосфатами, оскільки фосфат також виділяється з кістки.
У доклінічних дослідженнях існують початкові підходи до того, як можна зменшити токсичну дію фосфату та утворення кальцифікатів судин. Ці підходи включають, наприклад, добавки магнію або цинку, блокування альдостерону або лікування вітаміном К, однак поки що немає клінічних даних про широке використання таких підходів.
Нові діагностичні тести, такі як схильність до кальцифікації в крові, можуть надати цінну клінічну інформацію в майбутньому.
література
Vervloet MG et al (2017) Роль фосфату у захворюваннях нирок. Nat Rev Nephrol 13 (1): 27-38
Леві М та співавт. (2019) Механізми транспортування фосфатів. Nat Rev Nephrol 15 (8): 482-500
St-Jules DE et al (2017) Вивчення частки харчового фосфору з рослин, тварин та харчових добавок, що виділяються із сечею. Дж Рен Нутр 27 (2): 78-83
Pasch A, Jahnen-Dechent W, Smith ER (2018) Фосфат, кальцифікація в крові та мінеральний стрес: фізіологічна система буферизації мінеральних речовин крові та її зв'язок із серцево-судинним ризиком. Int J Nephrol 2018: 9182078
Jacquillet G, Unwin RJ (2019) Фізіологічна регуляція фосфату за допомогою вітаміну D, паратгормону (PTH) та фосфату (pi). Арка Пфлюгерса 471 (1): 83-98
Voelkl J, Cejka D, Alesutan I (2019a) Огляд механізмів кальцифікації судин під час хронічної хвороби нирок. Curr Opin Nephrol Hypertens 28 (4): 289-296
Voelkl J et al (2019b) Сигнальні шляхи, що беруть участь у кальцифікації гладком’язових клітин судин під час гіперфосфатемії. Cell Mol Life Sci. https://doi.org/10.1007/s00018-019-03054-z
Lanzer P та співавт. (2014) Переглянуто медіальну кальцифікацію судин: огляд та перспективи Eur Heart J 35 (23): 1515-1525