Кетогенна дієта, що застосовується для лікування лікарсько-стійких
Дитяча клініка та поліклініка Технічного університету Мюнхена Дитяча клініка Швабінг (уповноважений керівник: проф. Д-р Дж. К. Петерс) Кетогенна дієта для лікування стійких до лікарських препаратів епілепсії та метаболічних дефектів у дитячому віці Кохана Гізела Марія Дисертація затверджена для здобуття вченого ступеня доктора медичних наук. Голова: ун-т-проф. Лікар. Д. Ноймеєр Експерт дисертації: 1. Прив.-доз. Лікар. Ф. А. М. Баумейстер 2. ун-т-проф. Лікар. Дж. Дж. Хаунер Дисертація була подана до Мюнхенського технічного університету 1 вересня 2003 р. Та прийнята Медичним факультетом 12 листопада 2003 р.
Хвороба - це робота. Для Лізи, Фредеріка, Луки, Кейліга, Пітера, Ніколаса, Пола, Ксенії, Флоріана, Джанніка, Джуліана, Дудже та Елені, а також їхніх батьків, від яких я так багато дізнався. 2
ЗМІСТ I Структура 4 II Перелік таблиць 11 III Перелік рисунків 12 A ВСТУП 13 1 Визначення кетогенної дієти (KD) 13 2 Завдання докторської дисертації 13 B ОГЛЯД KD 14 1 ІСТОРІЯ KD 14 2 БІОХІМІЧНІ ТА ФІЗІОЛОГІЧНІ ОСНОВИ KD 15 2.1 Кетонові тіла 16 2.2 Фізіологія 16 2.3 Кетогенез 18 2.4 Регулювання кетогенезу 19 2.5 Кетонемія 22 2.6 Церебральний метаболізм кетонових тіл і кетоліз 24 3 МЕХАНІЗМИ КД 24 4 КД У МЕТАБОЛІЗМНИХ НЕДОСТАТКАХ 27 4.1 Дефект транспортера глюкози 27 4.2 Дефіцит пірувата 28 4.3 Дегідрогена Порушення дихального ланцюга в комплексі I 29 4.4 Інфантильна дефіцит фосфо-фрукто-кінази 29 4.5 Хвороба Лафори 30 5 KD У ФАРМАКОРЕЗИСТИЧНІЙ ЕПІЛЕПСІЇ 30 5.1 Визначення фармакорезистентної епілепсії 30 5.2 Роль нових протисудомних засобів у фармакорезистентній епілепсії Оксарбазепін 32 5.2.3 Топірамат 33 5.2.4 Леветирацетам 33 5.2.5 Фельбамат 34 4
5.3 Ефективність KD при фармакорезистентній епілепсії 35 5.4 KD при синдромі Ретта 37 6 ПРОТИПОКАЗАННЯ KD 37 6.1 Метаболічні дефекти 37 6.2 Інші протипоказання 38 6.3 Діагностика 41 7 ВИКОНАННЯ KD 42 7.1 При стійкій до лікування епілепсії 42 7.1.1 Форми та розрахунок KD 42 7.1 .1.1 Класичний KD 42 7.1.1.2 Розрахунок класичного KD 43 7.1.1.3 Дієта МСТ 45 7.1.2 Фаза коригування 48 7.1.3 KD та протисудомні засоби 51 7.1.4 Тривала терапія 52 7.1.5 Закінчення KD 53 7.2 У разі метаболічних дефектів 54 7.2. 1 Дефект транспортера глюкози 54 7.2.2 Дефіцит піруватдегідрогенази 54 7.2.3 Дефекти дихального ланцюга 54 8 ПОБОЧНІ ЕФЕКТИ ТА УСКЛАДНЕННЯ KD 55 8.1 Побічні ефекти та ускладнення на фазі коригування 55 8.1.1 Затримка початку кетозу 56 8.1.2. Гіпоглікемія 56 8.1.3 Апатія 56 8.1.4 Нудота і блювота 57 8.1.5 Дегідратація 57 8.1.6 Відмова від їжі 57 8.2 Побічні ефекти та ускладнення при тривалій терапії 58 8.2.1 Недоліки при КД 58 8.2.1.1 Порушення кальцієво-фосфатного та кісткового обміну 58 8.2.1.2 Гіпопротеїнемія 60 8.2.1.3 Дефіцит карнітину 59 8.2.1.4 Дефіцит селену 61 8.2.1.5 Дефіцит цинку 61 8.2.1.6 Дефіцит тіаміну та атрофія зору 61 8.2.1.7 Дефіцит міді та пригнічення кісткового мозку 61 5
8.2.2 Зростання та збільшення ваги 61 8.2.3 Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту 62 8.2.3.1 Запор 62 8.2.3.2 Відмова від їжі 62 8.2.3.3 Відчуття голоду 62 8.2.3.4 Панкреатит 63 8.2.4 Побічні ефекти метаболізму 63 8.2.4.1 Метаболічний ацидоз 63 8.2.4.2 Гіперліпідемія 63 8.2.5 Гематологічні побічні ефекти 64 8.2.6 Нефролітіаз та нефрокальциноз 64 8.2.7 Побічні ефекти з боку серця 65 8.2.7.1 Подовження періоду QT 65 8.2.7.2 Кардіоміопатія 65 8.2.8 Пошкодження базальних гангліїв 66 9 ДОДАТКОВІ ЕФЕКТИ KD 66 9.1 Розвиток та поведінка 66 9.2 Якість життя 67 10 РЕЗЮМЕ 68 C ПУБЛІКАЦІЇ НА KD 69 1 Передумови 69 2 Завдання 69 3 Метод 69 4 Результати 70 5 Обговорення 70 D ЕФЕКТИВНІСТЬ KD У ФАРМАКОРЕЗИСТОВІЙ ЕПІЛЕПСІЇ 72 1 Передумови 72 2 Завдання 72 3 Метод 72 4 Пацієнти 73 5 Результати 74 6 Обговорення 79 6
E ЗМІНИ МЕТАБОЛІЗМУ КАРНІТИНУ ПІД KD 81 1 Передумови 81 2 Завдання 82 3 Метод 82 4 Пацієнти 82 5 Результати 83 6 Обговорення 84 F ПОБОЧНІ ЕФЕКТИ КД У ХВОРИХ НА ФАРМАКОРЕСТИЧНУ ЕПІЛЕПСІЮ 85 1 Передумови 85 2 Завдання 85 3 Методи 86 4 Результати 87 4.1 Шлунково-кишкові побічні ефекти 87 4.2 Зростання та збільшення ваги 87 4.3 Серцеві побічні ефекти 89 4.3.1 Подовження періоду QT 89 4.3.2 Кардіоміопатія 90 4.4 Побічні ефекти нирок 90 4.4.1 Креатинін 90 4.4.2 Сечовина 90 4.4.3 Сечова кислота 91 4.4.4 Кальцій/креатинін Частка 91 4.4.5 Нефролітіаз та нефрокальциноз 91 4.5 Кислотно-лужний баланс 92 4.5.1 Гази крові 92 4.5.2 Лактат 92 4.6 Кальцій-фосфатний та кістковий метаболізм 92 4.6.1 Кальцій 92 4.6.2 Фосфат 93 4.6.3 Вітамін D 93 4.6.4 Паратиреоїдний гормон 93 7
4.6.5 Пептид проколаген-1 94 4.6.6 Зшивання колагену 94 4.7 Метаболізм ліпідів 94 4.7.1 Холестерин і тригліцериди 94 4.7.2 Вільні жирні кислоти 95 4.8 Метаболізм білка 95 4.8.1 Альбумін 95 4.8.2 Загальний білок 96 4.9 Метаболізм глюкози 96 4.10 Ендокринна система Зміни 96 4.10.1 Тиреоїда 96 4.10.2 Кортизол 97 4.11 Офтальмологічні побічні ефекти 97 4.12 Гепатологічні побічні ефекти 97 4.12.1 GPT та γgt 97 4.12.2 Білірубін 98 4.12.3 Холінестераза 98 4.12.4 Аміак 98 4.13 Вітаміни та мікроелементи 99 4.13.1 Вітамін B12 99 4.13.2 Фолієва кислота 99 4.13.3 Феритин 99 4.13.4 Мідь 100 4.13.5 Цинк 100 4.14 Електроліти 100 4.14.1 Натрій 100 4.14.2 Калій 101 4.14.3 Магній 101 4.15 Гематологічні побічні ефекти 101 4.15.1 Сприйнятливість до інфекції та Тенденція кровотечі 101 4.15.2 Аналіз крові 102 4.15.3 Коагуляція 102 5 Обговорення 103 8
G ПРАКТИЧНІ ПРОБЛЕМИ ПІД KD 105 1 Передумови 105 2 Завдання 105 3 Метод 105 4 Пацієнти 106 5 Результати 106 6 Обговорення 108 H ЯКІСТЬ ЖИТТЯ ПІД KD 108 1 Передумови 108 2 Завдання 109 3 Метод 109 4 Пацієнти 109 5 Результати 111 6 Обговорення 113 I ЛІКУВАННЯ ДЕФЕКТИ ГЛЮКОЗНОГО ТРАНСПОРТЕРА З KD 115 1 Передумови та цілі 115 2 Звіт про випадок 115 3 Обговорення 116 J ЛІКУВАННЯ ДЕФІДРОГЕНАЗИ ПІРУВАТУ З KD 117 1 Передумови та цілі 117 2 Звіт про випадки 117 3 Обговорення 118 K ЛІКУВАННЯ ДЕФЕКТУ ДИХОВНОГО ЛАНГУТА З KD 118 1 Передумови та завдання 118 2 Звіт про справу 119 3 Обговорення 120 9
L ЛІКУВАННЯ РЕТТ-СИНДРОМУ з KD 121 1 Передумови та цілі 121 2 Звіт про випадок 121 3 Обговорення 122 M СИНДРОМ ПРОФОФОЛЬНОЇ ІНФУЗІЇ В АСОЦІАЦІЇ З KD 123 1 Передумови та цілі 123 2 Звіт про справу 124 3 Обговорення 125 N РЕЗЮМЕ 126 O ЛІТЕРАТУРНІ СПИСКИ 128 P ПОДЯКИ 137 10
III СПИСОК ФІГУР Рис. Сторінка Рис. 1 15 Кетонові тіла Рис. 2 17 Кетогенез Рис. 3 19 Регулювання кетогенезу Рис. 4 23 Церебральний метаболізм кетонових тіл та кетоліз Рис. 5 26 Гіпометаболізм глюкози в епілептогенних областях мозку Рис. 6 46 Щоденний графік для дитина на кетогенній дієті Рис. 7 50 Кетогенний сніданок, обід та вечеря Рис. 8 71 Публікації щодо кетогенної дієти Рис. 9 80 Ефективність кетогенної дієти у різних дослідженнях Рис. 10 88 Зростання висоти на кетогенній дієті Рис. 11 88 Зміна ІМТ при Кетогенна дієта Рис. 12 105 Анкета з практичних проблем при кетогенній дієті Рис. 13 110 Анкета щодо задоволеності життям. Рис. 14 112 Зміна загальної оцінки якості життя за кетогенної дієти Рис. 15 119 Зміна концентрації лактату при кетогенній дієті у дитини з дефектом дихального ланцюга 12
Рис. 3a: Інсулін: Глюкагон TG 1 KK Гепатоцит 5 Gly 3 FS 4 KK LP Glc FS Кров FS TG 2 Ліпоцит Рис. 3a: Якщо коефіцієнт глюкагону/інсуліну низький за нормальної дієти, жирні кислоти (FS) в гепатоцитах перетворюються на тригліцериди ( TG) встановлено (1). TG транспортуються до ліпоцитів за допомогою ліпопротеїнів (LP) і зберігаються там. Інсулін інгібує гормоночутливу ліпазу (2) в ліпоцитах і, таким чином, вивільнення ФС. Коли рівень інсуліну високий, глюкоза (Glc) зберігається в гепатоцитах у вигляді глікогену (Gly) (3) і розщеплюється за допомогою гліколізу для отримання енергії. Отриманий ацетил-КоА впадає в біосинтез жирних кислот (4), оскільки ацетил-КоА-карбоксилаза активується інсуліном, і таким чином утворюється більше малоніл-КоА, субстрату біосинтезу жирних кислот. Синтез кетонових тіл (КК) з ацетил-КоА пригнічується інсуліном (5). Крім того, підвищення рівня малоніл-КоА пригнічує карнітин-пальмітоїл-трансферазу 1 і, отже, транспорт жирних кислот через мембрану мітохондрій, що є необхідною умовою кетогенезу (див. Рис. 2). 20-го
3b: Інсулін: Глюкагон TG Ac-CoA 6 7 KK Гепатоцити Gly FS KK LP Glc FS Кров FS TG 2 Ліпоцит Рис. 3b: Якщо коефіцієнт глюкагону/інсуліну високий, коли ви голодні або на кетогенній дієті, чутлива до гормонів ліпаза (2) активовані в ліпоцитах і жирні кислоти звільняються від тригліцеридів. У гепатоцитах ФС транспортується до мітохондрій за допомогою носіїв карнітину. Рівень малоніл-КоА, який має інгібуючу дію на карнітинпальмітоїлтрансферазу 1, є низьким за цих умов, оскільки ацетил-КоА карбоксилаза, відповідальна за його утворення, інгібується глюкагоном. У мітохондріях ФА розщеплюється за допомогою ß-окислення (6) до ацетил-КоА (Ас-КоА). Кетонові тіла синтезуються з ацетил-КоА за допомогою циклу ГМГ-КоА (7) (див. Рис. 2), ферменти якого активуються в цих умовах. 21-го
Рис. 7: Кетогенний сніданок, обід і вечеря Рис. 7a: Кетогенна дієта (4: 1) для малюка Рис. 7b: Кетогенна дієта (4: 1) для шкільної дитини. Через тиждень беруть пробу крові (вранці натщесерце) та контроль сечі, який на додаток до планових обстежень також включає лабораторні параметри, що використовуються для контролю побічних ефектів (див. таблицю 7). Для реєстрації побічних ефектів також використовують ЕКГ, ехокардіограму та сонографію нирок. Дитину виписують приблизно через тиждень і викликають на новий стаціонар для перевірки ефективності через 4 - 8 тижнів. 50