Кінець хвороби Кушинга надлишок кортизолу PZ - Pharmazeutische Zeitung
Свен Зібенанд, Нюрнберг/кортизол необхідні для життя: без стероїдного гормону люди вмирають дуже швидко. Але занадто багато цього смертельно. Надлишок кортизолу, наприклад через хворобу гіпофіза (хвороба Кушинга), призводить до смерті в середньому через п’ять років. Терапія вибору - це операція на голові. Вперше препарат нещодавно був схвалений для лікування.
Хвороба Кушинга - рідкісне захворювання гіпофіза (гіпофіза). "Причиною є доброякісна пухлина гіпофіза, що продукує АКТГ (адренокортикотропний гормон), що змушує наднирники надмірно продукувати кортизол", - повідомив професор д-р. Крістоф Шефль з університетської лікарні Ерлангена на прес-конференції Novartis Pharma. Хвороба названа на честь американського лікаря Гарві Вільяма Кушинга, який вперше описав її в 1932 році.
"width =" 280 "height =" 203 "/>
Гіпофіз розташований в центрі голови, оточений захисними кістками, і його часто називають королевою залоз.
Близько 3000 діагностованих пацієнтів живуть з цією хворобою у Німеччині. Захворюваність становить два нових випадки на мільйон населення на рік. За словами Шефля, незрозуміло, чому жінки страждають значно частіше (70 відсотків), ніж чоловіки. Безперечно, однак, є те, що якщо не лікувати хворобу Кушинга, вона закінчується летально, як правило, протягом п’яти років. Більшість пацієнтів помирають від інфекції через ослаблену імунну систему від високого рівня кортизолу. Серцево-судинні події також є основною причиною смерті. Шефль повідомив, що навіть у лікуваних хворих на хворобу Кушинга рівень смертності перевищує подвійну порівняно зі здоровими людьми. Це особливо пов’язано з тим, що хвороба часто діагностується пізно. Тим часом хвороба залишає в організмі чіткі сліди.
Типовими симптомами є обличчя повного місяця, ожиріння тулуба, схильність до кровотеч та фіолетові розтяжки, відомі як "Striae rubrae", які часто ширші за один сантиметр. Постраждалі також часто страждають від депресії, мають високий кров’яний тиск і порушують толерантність до глюкози, страждають від когнітивних дефіцитів та м’язової слабкості.
Вилікувати можна хірургічним шляхом
Вибір лікування - хірургічне видалення аденоми гіпофіза. Це може відносно легко усунути досвідчений нейрохірург, пояснив професор д-р. Йохен Шопол з університетської лікарні Мюнхена. Згідно з дослідженням Хофмана та його колег (Journal of Neurosurgery, 2008, том 108, сторінки 9-18), ремісії можна досягти приблизно в 70 відсотках випадків. Рецидив трапляється у 15 відсотків пацієнтів. "Шанси на успіх при другій операції набагато гірші, ніж при першій", - говорить Шопол. Ризик подальшої гіпофізарної недостатності з довічним зобов'язанням замінити значно підвищується при повторних втручаннях. Променева терапія - можлива альтернатива. Проблема тут полягає у тривалому періоді часу до настання лікувального ефекту, який тим часом потребує симптоматичної терапії. Радіація також несе ризик постійної гіпофізарної недостатності.
Ні надниркових залоз, ні кортизолу
Шефль також обговорив хірургічне видалення обох надниркових залоз (двостороння адреналектомія). Однак це має сенс лише для пацієнтів, яким дуже швидко потрібна допомога. Оскільки за допомогою цього заходу гіперкортицизм усувається негайно. Однак недоліком є те, що пацієнти на все життя залежать від замісної терапії кортикоїдами. Крім того, видалення надниркових залоз не змінює фактичну аденому гіпофіза. Постійно збільшуючи вироблення АКТГ, існує ризик розвитку злоякісної пухлини. З цих причин рекомендується вичерпати всі інші варіанти лікування до цього кроку.
Поки що це також включало неприйняте використання деяких ліків. Одним із способів зменшити збільшення виробництва кортизолу є інгібування синтезу стероїдів у надниркових залозах. Це можливо з різними речовинами, наприклад, антимікотичним кетоконазолом, снодійним етомідатом або метирапоном. Ці препарати не впливають на надмірну продукцію АКТГ пухлиною.
Дофамінові рецептори також експресуються приблизно у 80 відсотках кортикотропних аденом. Це є обгрунтуванням використання агоністів дофаміну, таких як каберголін, при використанні поза маркою. Шефль також повідомляв про окремі спроби зцілення адренотоксичною речовиною мітотаном та антигестагеном міфепристоном.
Затверджено аналог пасиреотиду соматостатину
Активний інгредієнт для використання при хворобі Кушинга нещодавно був схвалений вперше в Європі. Аналог соматостатину пасиреотиду (Signifor ®, Novartis Pharma) можна застосовувати дорослим пацієнтам, для яких хірургічне втручання не є можливим або для яких хірургічне втручання не вдалося. Пацієнти повинні вводити діючу речовину підшкірно двічі на день. Очікується, що препарат-сирота буде доступний на ринку з червня 2012 року.
"width =" 190 "height =" 225 "/>
Як діє пасіреотид і чому інші, вже доступні аналоги соматостатину, такі як октреотид та ланреотид, не допомагають при хворобі Кушинга? Соматостатин - пептидний гормон, який пригнічує вироблення гормонів росту в гіпофізі і одночасно регулює вивільнення гормонів, наприклад АКТГ, в гіпофіз. Клітини аденоми гіпофіза можуть експресувати кілька підтипів рецепторів соматостатину (sst1 до sst5). Зокрема, рецептор підтипу sst5 все частіше продукується кортикотропними клітинами. Інші аналоги соматостатину не пригнічують вироблення АКТГ стійким чином, оскільки вони мають вищу спорідненість до рецепторів sst2. Пазиреотид зв'язується з рецепторами sst5 із 40-кратним вищим спорідненістю, ніж октреотид. Наприклад, пазиреотид пригнічує секрецію АКТГ через аденому гіпофіза і тим самим знижує утворення кортизолу в надниркових залозах.
Підставою для схвалення Європейським органом з затвердження EMA є результати дослідження фази III з 162 пацієнтами із хворобою Кушинга, в якому пасіреотид вводили підшкірно у дозах 0,6 мг або 0,9 мг двічі на день. Нормалізація рівня вільного кортизолу в сечі (UFCB) після шести місяців лікування без збільшення дози оцінювалася як основна кінцева точка дослідження. Показано, що пазиреотид ефективний в обох групах доз та знижує рівень кортизолу майже у всіх пацієнтів. Майже 15 відсотків пацієнтів у досліджуваній групі досягли нормалізації значення UFC через шість місяців із застосуванням 0,6 мг пасиреотиду та у доброї чверті пацієнтів із вищою дозою. У доброї третини пацієнтів, які приймали 0,6 мг, та у 41 відсотка пацієнтів, які приймали 0,9 мг пасиреотиду, спостерігалося зниження значень UFC щонайменше на 50 відсотків.
Професор доктор Стефан Петерсенн із Центру ендокринних пухлин у Гамбурзі представив подальші результати дослідження. Ендокринолог повідомив, що пацієнти з легким перебігом захворювання особливо корисні від пасиреотиду. Крім того, можливо раннє виявлення невдач у терапії. Пацієнти з неадекватним біохімічним контролем через два місяці показали високу ймовірність відсутності контролю навіть при тривалому перебігу.
Слідкуйте за вмістом цукру в крові
Найпоширенішими побічними ефектами були скарги на шлунково-кишковий тракт, які, однак, часто покращувались в ході дослідження. Таким чином, профіль побічних ефектів пасиреотиду подібний до профілю затверджених аналогів соматостатину. Єдиний виняток: гіпоглікемія (гіперглікемія) частіше спостерігалася при застосуванні пасиреотиду. За словами Шо-Похла, ця метаболічна ситуація з діабетом є оборотною та легко піддається лікуванню лише через кілька днів після припинення прийому препарату. Пасиреотид зменшує секрецію інсуліну. За словами лікаря, дослідження на здорових добровольцях показують, що інгібітори DPP-4 та агоністи GLP-1, мабуть, найкраще підходять для лікування діабетичного метаболічного стану пасиреотидом. Оскільки пацієнти з хворобою Кушинга часто мають значну резистентність до інсуліну та дисфункцію бета-клітин, основна терапія метформіном, безумовно, також корисна.
Троє доповідачів погодились, що лікування хвороби Кушинга завжди належить експертам і що необхідний ретельний моніторинг стану пацієнта. Приклад: У деяких пацієнтів у дослідженні схвалення пасиреотидів новий активний інгредієнт працював настільки добре, що у них раптово розвинулась недостатність надниркових залоз, тобто вироблялося занадто мало кортизолу, а потім доводилося його замінювати зовні. /