Коли і як зупинити тривалу терапію кортикостероїдами у літніх людей

резюме

Кортикостероїдна терапія (КТ) часто використовується протягом тривалого періоду для лікування багатьох хронічних захворювань. Постраждало близько 3% населення у віці ≥70 років. Короткострокові та довгострокові побічні ефекти глюкокортикоїдів численні і можуть виникати навіть при низьких дозах. КТ має передувати виявлення та стабілізація патологій, які можуть посилюватися лікуванням. КТ вимагає ретельного моніторингу, пошуку мінімально ефективної дози та регулярної переоцінки показань до лікування. Протоколи відлучення є емпіричними та вибираються переважно на основі ризику реактивації основного захворювання. Ризик вторинної надниркової недостатності (СІ) є реальним, але низьким, і не може виправдати підтримку КТ.

Вступ

Кортикостероїдна терапія (КТ) часто використовується протягом тривалого періоду для лікування багатьох хронічних захворювань. Постраждали близько 1% загальної популяції та 3% населення у віці ≥70 років із середньою тривалістю лікування близько трьох років. 1 Однак КТ ускладнюється багатьма побічними ефектами, особливо у літніх людей, які можуть суттєво вплинути на якість життя. Метою цієї статті є обговорення показань до КТ, побічних ефектів, а також процедур моніторингу та відміни препарату. Тривала КТ призводить до інактивації кортикотропної осі, викликаючи страх надниркової недостатності (СІ) при припиненні лікування. Однак цей ризик низький і не виправдовує підтримання КТ навіть при низьких дозах. Проведення КТ завжди має бути обґрунтоване потребами лікування основного захворювання.

Терапевтичні показання глюкокортикоїдів

Глюкокортикоїди (ГХ) широко використовуються завдяки їх протизапальній та імунодепресивній активності. Різні способи їх дії в основному залежать від дози і поділяються на пряму, непряму та негеномічну. 2 Ці різні шляхи сприяють, зокрема, зменшенню прозапальних цитокінів (IL-1, IL-6, TNF-α). Модуляція цих цитокінів викликає багато ефектів, включаючи дію на набутий імунітет, зокрема проапоптотичний ефект на лімфоцити. 3

Найчастіші показання до застосування ГХ мають ревматологічний характер, насамперед у людей похилого віку з Polymyalgia rheumatica (PMR). Вони також використовуються при інших запальних та пухлинних захворюваннях (табл. 1). Доза та тривалість лікування сильно варіюються залежно від захворювання, яке лікується. У таблиці 2 узагальнено різні доступні препарати, їх ефективність та тривалість дії.

Терапевтичне застосування глюкокортикоїдів при різних системних розладах

Порівняння загальновживаних глюкокортикоїдів

Побічні ефекти терапії кортикостероїдами

Побічні ефекти ГХ численні і можуть вражати практично будь-який орган (табл. 3). Їх систематичне дослідження порівняно недавно, і багато суперечок зберігається, оскільки дані часто походять від неконтрольованих досліджень. Їх частота та тяжкість варіюються залежно від дози (від 2,5 мг/добу) та тривалості лікування. Основними скаргами під час КТ при> 10 мг/добу протягом> 18 місяців є збільшення ваги, пошкодження шкіри та порушення сну. 1 Вугрі, збільшення ваги та катаракта суттєво пов’язані з більшим часом КТ, навіть при низьких дозах. Порушення сну та ризик переломів виявляються при більш тривалій КТ (> 90 днів), і їх ризик залежить від дози навіть нижче 7,5 мг/добу. 1

Побічні ефекти, пов'язані з терапією кортикостероїдами 47

• Прояви «кушингоїду» (збільшення ваги, ожиріння тулуба, гірсутизм, вугрі), як правило, пов’язані з тривалими або високими дозами лікування.

• КТ може викликати або погіршити діабет. ГК підвищують резистентність до інсуліну, посилюють печінковий глюконеогенез та синтез глікогену через індукований ними ліполіз та протеоліз. ГК також зменшують секрецію інсуліну. 4 Згідно з дослідженням «випадок-контроль», КТ підвищує відносний ризик (ПЗ) діабету на 2,23 (1,77 для доз 30 мг/добу). 5,6 Гіперглікемічний ефект ГК найчастіше є оборотним при припиненні лікування. 6

• ГК також підвищують ризик високого кров'яного тиску (гіпертонії). Спостережне дослідження, проведене на 400 пацієнтах з ревматоїдним артритом, які протягом> 1 року піддавались дозам преднізону ≥7,5 мг/добу, показало помітно підвищену поширеність гіпертонії (АБО 2,57). 7

• Хвороба Кушинга пов’язана з дисліпідемією, пов’язаною з гіперкортицизмом. 8-10 Дисліпідемія, однак, не виявлена у пацієнтів, які перенесли КТ. Можливо навіть, що КТ коригує падіння рівня ЛПВЩ-холестерину, спричинене основним захворюванням. 11.12

• Наявність безлічі факторів ризику свідчить про підвищений серцево-судинний ризик. Популяційні дослідження підтвердили помітне збільшення ризику серцевого нападу, цереброваскулярної катастрофи (інсульт) та серцево-судинної смертності (АБО> 2) для доз> 7,5 мг/добу в еквівалентах преднізолону. 13,14 Однак це спостережні дослідження, і цей ризик, принаймні, частково можна віднести до основного запального захворювання. 15

• ГК індукують вторинний остеопороз і збільшують ризик переломів, особливо в області хребців. 16 Втрата кісток становить приблизно 3% на рік від рівня хребців. Ризик переломів становить 15-25% протягом року як у чоловіків, так і у жінок. 17-19

• Легкі та середні або навіть важкі психіатричні ускладнення описані у 28% та 6% пацієнтів, які отримували лікування. 20 Ейфоричний настрій та гіпоманія часто спостерігаються на початку лікування, тоді як при тривалій КТ переважають депресивні симптоми, порушення сну та когнітивні порушення. 21 Це неспецифічні симптоми, які також можуть бути віднесені до асоційованих патологій, в цьому випадку КТ є лише обтяжуючим фактором. 21,22 Початок, тяжкість та тривалість кортикостероїдних психічних симптомів непередбачувані 23, але вони корелюють із дозою. 24 Описано зв'язок між гіпоальбумінемією (що свідчить про недоїдання) та кортикостероїдним індукованим психозом. 25

• Частота інфекцій збільшується за допомогою КТ, особливо при дозах> 10 мг/день преднізолону. Наприклад, частота госпіталізацій з приводу бронхопневмонії вища у пацієнтів з РА, які отримували КТ, ніж у пацієнтів, які отримували метотрексат або анти-TNF-α. 26

• Атрофія шкіри та виснаження м’язів викликають особливе занепокоєння в геріатрії. Їх частота, ймовірно, буде занижена, оскільки ці ускладнення важко оцінити та визначити кількісно в подальших дослідженнях. Місцева або системна КТ може погіршити ураження шкіри, пов’язане з похилим віком (дерматопороз). Цей дерматопороз може ускладнитися розривами, виразкою тиску або синцями. 27 Катаракта часто зустрічається при КТ при вмісті преднізону> 10 мг протягом> 1 року. Зазвичай вони присутні на задньому субкапсулярному рівні. Їх прогресування повільне і може стабілізуватися, коли КТ зменшується. 28 ГК також можуть підвищувати внутрішньоочний тиск у пацієнтів, схильних до глаукоми. 29

Тому побічні ефекти КТ численні, їх важко передбачити і навіть діагностувати. Вони можуть виникати навіть при так званих “замісних” дозах. Тому питання про продовження ТК необхідно регулярно піднімати.

Відмова від терапії кортикостероїдами

Коли припиняти терапію кортикостероїдами?

Реактивація вихідного захворювання є основним клінічним ризиком під час відлучення від ГХ і, отже, є основною перешкодою для відміни кортикостероїдів. При введенні КТ необхідно з самого початку спланувати ідеальну дегресивну схему, яка призведе до повного відлучення.

Типовим прикладом для геріатричної популяції є ПМР. КТ починається в середньому з 15 мг/добу і, як очікується, буде припинено приблизно через 12-24 місяці. Швидше відлучення несе значний ризик рецидиву (РР 4.2). 30,31 При "стійкому до відміни" ПМР, після виключення паранеопластичного синдрому, доцільно ввести імунодепресивну терапію (як правило, метотрексат), щоб знову спробувати повністю відмінитися. Тільки у разі невдачі пацієнт буде утримуватися на ГК із мінімальними дозами, 2-3 мг/день преднізону може бути достатнім.

При інших захворюваннях, таких як ревматоїдний артрит, положення КТ є більш неоднозначним. Зараз прийнято, що КТ з низькою дозою має основний модулюючий ефект, що призводить до зменшення ерозії суглобів. Тому ми можемо спокуситися його зберегти. Однак інші DMARD, як видається, мають кращі співвідношення витрат і вигод, ніж CT. Тому рекомендується використовувати КТ як мінімум, тоді як інший DMARD ефективний або для лікування нападу. 32 Тому він буде введений із найнижчою необхідною дозою та буде зменшений якомога швидше. У разі виникнення труднощів відміни лікування, що модифікує захворювання, слід модифікувати або посилити.

Надниркова недостатність

Фізіологічне вироблення кортизолу корою надниркових залоз, яке оцінюється приблизно в 20 мг/добу (еквівалентно 15-25 мг/добу гідрокортизону і 5-7 мг/добу преднізолону), знаходиться під контролем осі гіпоталамусу. (HHS). 33 Гіпоталамус виділяє кортикотропін-рилізинг-фактор (CRH), який стимулює вивільнення адренокортикотропного гормону (АКТГ) із передньої частини гіпофіза, що, в свою чергу, активує вироблення кортизолу корою надниркових залоз. Виробництво CRH та ACTH контролюється за допомогою зворотного зв'язку циркулюючим кортизолом. КТ у надфізіологічних дозах пригнічує вироблення CRH та ACTH, що в кінцевому підсумку призводить до інактивації або навіть атрофії кори надниркових залоз. Це видалення осі HHS створює ризик розвитку СІ при припиненні лікування. Сугестивними ознаками та симптомами є астенія, анорексія, втрата ваги, пов’язана з гіпонатріємією, гіперкаліємією та схильністю до гіпоглікемії.

Видалення осі HHS методом КТ залежить від тривалості та дози лікування, а також періоду напіввиведення, частоти введення та типу використовуваного препарату ГХ. Лікування, навіть у високих дозах, але з обмеженою тривалістю (34). Коли вісь HSH заблокована, її реактивація відбувається повільно і поступово від відновлення функції гіпоталамуса та гіпофіза (від 5 до 9 місяців припинення КТ); відповідь надниркових залоз займає 9 -12 місяців для нормалізації. Повна нормалізація осі HSH може зайняти до 12-16 місяців після припинення лікування.

КТ вважається найпоширенішою причиною вторинної СІ. Точний вплив цієї сутності важко оцінити. Тим не менше, нечисленні випадки, про які повідомляється в літературі, ймовірно, відображають низький рівень захворюваності. В огляді справи з 1990-х років гостра СІ у пацієнтів, які нещодавно зупинили КТ, була підтверджена як рідкісна подія, часто пов'язана зі стресовими ситуаціями (гостра хвороба або операція). 36 У пацієнтів, які нещодавно були відлучені від КТ, у літературі повідомляється про частоту періопераційних ускладнень, можливо пов'язаних із СІ, між 0,015% (1 з 6947 пацієнтів, які перенесли урологічні хірургічні втручання), 37 та 0,1% (5 з 4364 пацієнтів, які перенесли кардіохірургію). 38,39 Рандомізоване подвійне сліпе дослідження у пацієнтів із тривалим ГК, які мали негативну відповідь на синактиновий тест, не показало жодної різниці в інтра- та післяопераційному перебігу між пацієнтами, які отримували підвищення рівня глюкози в крові. Лікування гідрокортизоном і тих, хто отримує звичне лікування. 40

Методи відлучення

Немає добре контрольованого дослідження, яке б визначало найкращу стратегію відлучення від ГХ. Рекомендації, що містяться в літературі, є емпіричними. На основі експертної думки пропонується швидкий (2-4 тижні) або повільний (кілька місяців) режим відлучення, залежно від ймовірності видалення осі HHS (таблиця 4). 32.41.42

Графік відміни кортикостероїдів

Існує декілька показань до біохімічної оцінки осі ВГС. Базальний рівень кортизолу, можливо доповнений коротким синактіновим тестом, є найбільш часто використовуваною процедурою. Цей тест показує хорошу кореляцію з реакцією надниркових залоз на клінічний стрес. Біохімічна оцінка не потрібна при зупинці короткочасного КТ, або, навпаки, при тривалому КТ та/або при застосуванні високих доз, при яких придушення осі дуже ймовірне. Особливо рекомендується людям похилого віку та хворим у разі тривалої КТ у проміжних дозах (преднізон 10-20 мг/добу) або якщо необхідна різка відміна. Вісь HSA вважається нормальною, якщо базальний кортизол> 550 нмоль/л і пригнічується, якщо 43

Адаптація терапії кортикостероїдами відповідно до інтенсивності стресу32

Довготривала терапія кортикостероїдами, наслідки для людей похилого віку

Перед лікуванням необхідна ретельна оцінка, тим більше, що літні люди частіше страждають від супутніх патологій. Це дозволить проводити лікування, стабілізацію або посилений моніторинг супутніх патологій, потенційно посилених КТ (рисунок 2). Ця оцінка буде зосереджена, зокрема, на АТ, рівні цукру в крові, пошуку виразки шлунка та патологій очей. 32

Під час КТ моніторинг повинен включати, серед іншого, тимію, вагу, кров'яний тиск, баланс ліпідів, рівень цукру в крові, очний тиск, наявність периферичних набряків, стан шкіри та м'язів. Дієта з низьким вмістом солі та високим вмістом білка представляється логічним для запобігання гіпертонії, катаболізму шкіри, м’язів та кісток, хоча такий підхід не виявився ефективним.

Щоб зменшити ризик переломів, слід вводити лікування кальцієм (1000-1500 мг/день) та вітаміном D (25-OH вітамін D, 800 МО/день) разом із стимулом до фізичної активності. Бісфосфонати додають протягом усього періоду ТК у всіх лікуваних пацієнтів. Оскільки втрата кісткової маси відбувається дуже швидко після початку КТ, ці заходи слід розпочинати не відкладаючи. 44-46 У разі гіпертонії лікування гідрохлоротіазидом може бути корисним, оскільки воно зменшує втрати кальцію в сечі, пов’язані з кортикостероїдами.

Висновок

КТ необхідно ввести, титрувати, а потім перервати на основі індивідуальних критеріїв, але на основі заздалегідь встановленого плану лікування. Високодозова короткочасна КТ (менше 10-15 днів) несе невеликий ризик. З іншого боку, більш тривале лікування, навіть при низьких дозах, пов’язане з багатьма ризиками побічних ефектів. Спробу скасувати слід відразу після досягнення терапевтичної мети або після введення ефективної замісної терапії. Ризик недостатності надниркових залоз є реальним, але невеликим. Протоколи відлучення грунтуються на рекомендаціях експертів і часто не мають згоди. Однак те, що має диктувати шлях дії, - це тривалість та початкова доза лікування кортикостероїдами, а також ризик реактивації основного захворювання.

Практичні наслідки

> Показання до будь-якої терапії кортикостероїдами слід переоцінювати під час кожної консультації

> Рішення про припинення терапії кортикостероїдами та процедури відміни в першу чергу засновані на ризику реактивації хвороби, що лікується

> Надниркова недостатність, хоча і можлива, залишається відносно рідкісним ускладненням відмови від терапії кортикостероїдами (частота від 0,015 до 0,1%)

> Довготривала кортикостероїдна терапія повинна включати пильний клінічний та біологічний моніторинг, а також здійснення заходів щодо запобігання кісткових, метаболічних, шкірних та психологічних ускладнень

Бібліографія

Анотація

Глюкокортикоїдна терапія (ГКТ) зазвичай використовується для лікування багатьох хронічних захворювань. Його призначають майже 3% населення ≥70 років. Численні короткочасні та довгострокові побічні ефекти можуть виникати навіть при низьких дозах. ГКТ повинен передувати скринінг та стабілізація розладів, які можуть посилюватися лікуванням. Під час ГКТ необхідний регулярний моніторинг побічних ефектів, пристосування лікування до найнижчої ефективної дози та регулярна переоцінка показань. Протоколи відміни GC не ґрунтуються на фактичних даних і вибираються по суті відповідно до ризику реактивації лікуваного розладу. Ризик вторинної надниркової недостатності є реальним, але досить низьким, і сам по собі не виправдовує продовження ГКТ.