Коли лікувати; безпліддя і як визначити ступінь; надзвичайний швейцарський медичний журнал
резюме
Якщо успіх продовження роду з медичною допомогою (AMP) більше не доведеться демонструвати, часто важко сказати, хто з тих пар, які повинні звернутися до нього і з якою мірою терміновості, якщо тільки безпліддя не обумовлено. або екстремальний чоловічий фактор.
Оцінка актуальності лікування безпліддя є важливою клінічною проблемою. Слід виключити окультні форми недостатності яєчників (без клінічного вираження, крім самого безпліддя), оскільки в цих випадках затримка лікування може означати його неефективність. І навпаки, якщо безпліддя пов’язане із впливом стресу на овуляцію, почекання декількох місяців може дозволити спонтанній вагітності. Сьогодні аналіз антимуллеричного гормону (АМГ) дозволяє краще оцінити резерв яєчників.
Вступ: особиста невідкладність та невідкладна медична допомога для лікування безпліддя
Невідкладність лікування медикаментозного продовження роду (АРТ) включає елементи, які є особистими для подружжя та інші, що мають медичний характер. Це пов’язано з функціональним віком яєчників або резервом яєчників. Перші відповідають тому, що зазвичай називають особистою надзвичайною ситуацією. Це справа пари. Для його визначення пари враховуватимуть тривалість безпліддя та різні особисті фактори (наприклад, вік подружжя), а іноді, у разі вторинного безпліддя, вік першої дитини.
Стан яєчникового резерву становить невідкладну медичну допомогу для лікування АМП, зокрема, запліднення in vitro (ЕКО). У жінок кількість статевих клітин визначається протягом ембріонального життя. Через явище фолікулярної атрезії ця фіксована кількість клітин буде поступово падати протягом усього життя з шостого місяця гестації. У період статевого дозрівання існує від 300 000 до 500 000 первинних фолікулів, з яких лише 400 - 500 буде вибрано для овуляції протягом 35-40 років репродуктивного життя. На час менопаузи яєчники мають не більше кількох сотень фолікулів. За кілька років до менопаузи спостерігається прискорення втрати фолікулів.
Кількість зростаючих фолікулів - це постійний відсоток від кількості ооцитів, що залишились. 1 Отже, кількість фолікулів, що розвиваються під час кожного циклу, зменшується у міру дорослішання жінки. Цикли спочатку коротші через швидший ріст фолікулів перед овуляцією (через високий рівень ФСГ), а потім довші, оскільки ановуляція стає більш частою. На практиці, проте, циклічні розлади мало корисні для прогнозування ранньої слабкості функції яєчників, оскільки вони є пізньою ознакою старіння.
Відповідальність за визначення ступеня невідкладної медичної допомоги покладається на бригаду охорони здоров’я. Для цього вона спробує оцінити запас яєчників. Іншими словами, слід визначити, де кожна людина, яка бачить безпліддя, вписується у фізіологічний процес старіння яєчників, який зазвичай призводить до поступової втрати фертильності у віці від 45 до 50 років. Цей діагностичний підхід до оцінки яєчникового резерву має важливі практичні наслідки. Дійсно, для деяких жінок, які страждають на окультні форми слабкості яєчників, тобто, мабуть, невидимі, затримка лікування може означати невдачу цієї.
Сьогодні, коли ЕКО досягло віку зрілості (цій клінічній службі двадцять років), вже неприпустимо застосовувати жорсткі алгоритми, довільно встановлюючи однаковий період очікування для всіх пар перед початком лікування АРТ. Швидше, команда враховуватиме резерв яєчників, щоб визначити надзвичайну ситуацію, яка потребує лікування. Відтепер до цього завдання було додано новий засіб - дозування антимуллеричного гормону або АМГ. Тому ми повинні вивчити переваги та підводні камені цієї нової дози, щоб навчитися розумно використовувати її.
Міжциклічний інтервал, період діалогу між гіпоталамо-гіпофізарним комплексом та яєчником
Наприкінці менструального циклу інволюція жовтого тіла призводить до колапсу рівнів інгібіну-А, естрадіолу (Е2) та прогестерону. Як правило, падіння цих трьох факторів супутнє, але іноді може існувати невелике відставання. Це зменшення факторів яєчників супроводжується тимчасовим підвищенням рівня ФСГ, що є сигналом міжциклічного ФСГ. Потім збільшення ФСГ стимулює всі фолікули яєчників, наділені рецепторами ФСГ, або когорту стимулюючих фолікулів (передантральних та антральних фолікулів).
При стимуляції ФСГ усі ці фолікули продукують Е2 і пептиди, включаючи інгібін-В. Однак це вироблення яєчників Е2 та інгібіну-В здійснює пригнічення гонадотропінів за рахунок негативного ефекту зворотного зв'язку, що, таким чином, припиняє сигнал ФСГ, який ініціював новий менструальний цикл.
Тому можна бачити, що міжцикловий період є привілейованим моментом для оцінки функції яєчників через діалог, який існує між гіпоталамо-гіпофізарною функцією (вироблення ФСГ) та реакцією яєчників (Е2, інгібін-В). Слабкі яєчники будуть повільними, щоб уповільнити сигнал FSH (затримка вироблення Е2 та інгібіну-В). Це призведе до підвищення рівня ФСГ у плазмі крові. Завдяки цьому діалогу між гіпоталамо-гіпофізарною одиницею, з одного боку (ФСГ), і яєчником, з іншого боку (Е2, інгібін-В), ми бачимо, що оцінка рівня ФСГ (і, до речі, інгібіну-В) відображає яєчники реактивність.
На практиці рівні ФСГ відображають кількість стимульованих фолікулів (рецепторів ФСГ), присутніх у будь-який момент часу, які реагували на зростання ФСГ, що відбувся протягом міжциклового періоду. Як було зазначено вище, кількість стимулюваних фолікулів (або когорт) безпосередньо пов'язана з кількістю ооцитів, що залишилися в яєчнику. 1 Тому легко зрозуміти, що рівні ФСГ у плазмі на початку циклу (D3) служать маркером резерву яєчників, оскільки вони обернено пропорційні кількості стимульованих ооцитів (продуценту Е2 та інгібіну-В які уповільнюють ФСГ). 2
Для покращення інформації про резерв яєчників були запропоновані різні функціональні тести (тест Clomid ®, тест EFFORT). На жаль, жоден з них не продемонстрував явної переваги над простим дозуванням ФСГ між 2-м та 4-м днем циклу.
Деякі дослідники виступають за вимірювання рівня інгібіну-В як маркера резерву яєчників. Хоча було отримано деякі цікаві результати, вони невід'ємно пов'язані з ФСГ. Отже, все, що передбачає інтерпретацію значень ФСГ, також впливатиме на висновки, зроблені з інгібіну-В. Наприклад, якщо вісь гіпоталамус-гіпофіз не працює, вимірювання рівня інгібіну-В буде настільки ж марним, як вимірювання ФСГ.
Межі інтерпретації рівнів ФСГ при d3 (d2-4)
Аналіз ФСГ на початку циклу в певних випадках відповідає своїм межам як маркер яєчникового резерву. Насправді, насправді, рівень ФСГ може бути штучно низьким, тоді як резерв яєчників порушений. Тоді в цих випадках рівень ФСГ є хибно оптимістичним. Особливо це стосується випадків, коли рівень Е2 рано піднімається у жінок з короткими циклами. У тих жінок, у яких ріст фолікулів починається рано, іноді вже до закінчення лютеїнової фази попереднього циклу, рівень Е2 може бути підвищений на 2-4 день циклу (L 120 пмоль/л). Іноді це швидший ріст фолікулів, що є частиною процесу старіння. За цих умов рівень FSH вже знижений за рахунок ефекту зворотного зв’язку. Низькі значення FSH втрачають усі свої хороші прогностичні значення в поєднанні з високими рівнями E2 (L 120 пмоль/л).
Очевидно, що рівні FSH також не піддаються інтерпретації у випадку блокування осі гіпоталамус-гіпофіз, як, наприклад, при гіпоталамічній аменореї (HA). У цих випадках, хоча рівні E2 є класично низькими, знижені значення FSH не дозволяють оцінити резерв яєчників.
У ситуації, протилежній описаній вище, підвищений рівень ФСГ іноді може маскувати збережений резерв яєчників. Це може статися при синдромі нечутливих яєчників. Це може бути у молодих жінок з аменореєю та високим рівнем ФСГ. Ми можемо логічно вести діагностику ранньої менопаузи. Однак у деяких випадках цей діагноз може бути помилковим, оскільки він може бути більш рідкісною причиною передчасного підвищення рівня ФСГ, синдрому нечутливого яєчника. Синдром нечутливого яєчника відображає відсутність відповіді яєчників, рецептори FSH яких маскуються антитілами як частина аутоімунної реакції. У цьому випадку багаж ооцитів в принципі зберігається (і відповідає віку), але яєчник не реагує на ФСГ, оскільки рецептори маскуються антитілами. Тоді рівень ФСГ є класично високим, як у випадку ранньої менопаузи. Діагноз синдрому нечутливого яєчника важливий, оскільки, на відміну від ранньої менопаузи, доступні методи лікування для відновлення фертильності.
Вимірювання рівня ФСГ у плазмі мало корисно для діагностики яєчників, що не реагують. Далі ми побачимо, що вимірювання рівня АМГ може виявити ці рідкісні випадки (серед жінок із високим рівнем ФСГ) і, таким чином, дозволити їм отримати відповідне лікування.
Кількість форалів антрального відділу (AFC)
Ендовагінальне ультразвукове дослідження дозволяє легко ідентифікувати антральні фолікули через їх невелику антральну порожнину (рис. 1). Ці фолікули в сукупності складають пул фолікулів, стимульованих ФСГ, оскільки це фолікули, які придбали рецептори до ФСГ. Вони здатні реагувати на сигнал міжциклічного FSH і таким чином ініціювати нову фолікулярну фазу. Як уже зазначалося, їх кількість, тобто розмір когорти стимульованого фолікула, прямо пропорційна загальній кількості фолікулів, що залишилися. Саме з цієї причини антральний фолікулярний граф (AFC) англосаксів дає можливість оцінити запас яєчників. Це вимірювання бажано проводити під час міжциклового інтервалу (D2-4). Щоб зробити висновок, що є нормальний резерв яєчників, це число (загальна кількість) має бути L 7. Коли воно нижче, існує сильна підозра на зменшення резерву яєчників. Очевидно, що така оцінка кількості фолікулів може бути затьмарена різними причинами помилок, зокрема методологічними (ожиріння). Спрощена апроксимація кількості фолікулів дається шляхом обчислення об’єму яєчників. 4
Швидкість AMH: кількісна оцінка запасу яєчників незалежно від FSH
Основною функцією АМГ, що виробляється гонадами плода чоловічої статі, є регресія мюллерових проток у хлопчика. 5 Однак, поза цією функцією органогенезу, відомою вже більше 30 років, доступ до чутливих аналізів дозволив виявити, що АМГ також виробляється у дорослих жінок пре-антральним та антральним фолікулами. 6 Рівень АМГ у плазмі може, таким чином, бути прямим маркером популяції дрібних антральних фолікулів. Крім того, здається, значення AMH не пов'язані з рівнем FSH. Таким чином, перевага вимірювання АМГ полягає у можливості отримати прямий маркер фолікулярного підрахунку навіть за наявності неінтерпретованих рівнів ФСГ (наприклад, у разі гіпоталамічної аменореї або нечутливих яєчників)
Доступні на сьогодні різні дослідження дозволяють припустити, що коливання рівня АМГ під час менструального циклу мінімальні. Це дає практичні переваги, дозволяючи проводити дозування незалежно від менструального циклу, що є особливо перевагою у разі порушення циклу.
De Vet та співавт. 7 першими продемонстрували зниження рівня АМГ в залежності від віку шляхом повторних вимірювань у тих самих людей. Ла Марка та ін. 8, проте, показали, що рівень АМГ не коливається під час вагітності та після пологів.
Під час запліднення in vitro (ЕКО) кілька авторів показали, що рівні АМГ пропорційні кількості отриманих ооцитів. 9,10 У недавній публікації Eldar-Geva et al. показали, що існує не тільки кореляція між рівнем АМГ та кількістю отриманих ооцитів, але і з успіхом ЕКО. 11 На підставі цього спостереження ці останні автори припускають, що АМГ відображає не лише кількість ооцитів, але й їх якість, що впливає на результати лікування АМФ.
Однак вимірювання рівня АМГ має і свої недоліки. Найважливішим з них є підвищення, яке спостерігається при синдромі полікістозу яєчників (СПКЯ). 12 Однак у цих жінок рівень АМГ також знижується з віком. Однак зменшення відбувається відповідно до кривої, значення якої паралельні, але вищі за ті, що спостерігаються у жінок без овуляторних розладів. Тому жінці наприкінці репродуктивного періоду важко інтерпретувати значення АМГ, якщо профіль яєчників був сумісним із діагнозом СПКЯ в минулому. Відносно збережені значення насправді можуть представляти відносно значне старіння у жінки, профіль СПКЯ в кожному разі спричиняє більш високі значення. Чи було б сенсом регулювати рівень АМГ відповідно до кількості фолікулів, отриманих на УЗД (AFC)? Цей шлях явно слід дослідити.
На практиці
Отже, безпліддя слід лікувати відповідно до особистої надзвичайної ситуації, особливо до надзвичайної ситуації. Оцінка запасу яєчників є одним із перших кроків для оцінки безпліддя подружжя і визначатиме ступінь невідкладної медичної допомоги. Особисті надзвичайні ситуації, що відповідають немедичним критеріям, характерним для кожної пари, також повинні бути заслухані та враховані. Кожна пара, у якої діагностовано безпліддя, живе в ситуації сильного стресу, і рішення про те, чи проходити лікування безпліддя, іноді важко прийняти. Можливість надати цим парам об’єктивну інформацію про функціональний вік яєчників має багато переваг. У разі зменшення яєчникового резерву пара почне лікування без зволікань і часто з меншими ваганнями, знаючи, що чекати більше немає сенсу. І навпаки, оголошення про збережений резерв яєчників може змінити сприйняття особистої актуальності. Іноді це може дозволити додатковий час для пари, яка повинна пройти лікування АРТ.
На практиці оцінка яєчникового резерву буде проводитися за D3 (таблиця 1). З практичної точки зору, пацієнтка оголошує перший день менструації, і призначена зустріч на D3 (D2-D4). Під час цієї консультації проводиться ендовагінальне УЗД для визначення кількості фолікулів. Ми також отримаємо користь від дозування ФСГ, ЛГ, Е2 та АМГ. Важливий внесок у аналіз рівня АМГ у сироватці крові. Раніше був доступний лише ФСГ. До цього аналізу ми зазвичай додаємо вимірювання Е2 для виявлення хибно хорошого ФСГ, що виникає, коли Е2 високий (швидкий ріст фолікулів).
Інші варіанти (стимуляційні тести, інгібін-В та ін.) Страждають від впливу факторів, що обмежують значення вимірювання ФСГ у плазмі крові, оскільки рівні цих інших факторів у плазмі певним чином пов'язані. 'Інший із ФСГ. Перевага вимірювання рівня АМГ полягає саме в тому, що цей гормон апріорі не впливає на ФСГ. Як і FSH, AMH пропонує все ще часткове і недосконале бачення яєчникового резерву, але це нове бачення, яке надає AMH, не залежить від іншого (FSH). AFC також пропонує огляд функціонального віку яєчників. Таким чином, шляхом перехресної перевірки, AFC із вимірами FSH та AMH здатні надати більш точну оцінку стану яєчникового резерву і, отже, краще керувати вибором методів лікування.
Outlook
У великої кількості (30-40%) пар, які спостерігаються на консультаціях щодо безпліддя, ставиться діагноз безпліддя незрозумілого походження. Цей відсоток ще вищий, якщо врахувати випадки з помірними чоловічими факторами. Цей діагноз виключення, а точніше, відсутність діагнозу пов’язаний з відсутністю достатньо потужного інструменту, який би дозволив виявити справжню дисфункцію (функції), що відповідає за безпліддя.
У цій гетерогенній групі пацієнтів з незрозумілим безпліддям ми, мабуть, маємо справу з декількома різними патофізіологічними механізмами. Можна виділити дві різні ситуації (рисунок 2). Перш за все, ефект стресу, який, не блокуючи повністю овуляцію, може перешкодити якості овуляції. Згубний вплив стресу на цикл вивчено та продемонстровано, зокрема, на моделі резус-мавпи. Здається, задіяний ряд нейроендокринних механізмів. 13 Виявлення пацієнтів, які страждають на безпліддя, пов’язане зі стресом, представляло б великий інтерес, оскільки ця ситуація не є надзвичайною ситуацією для лікування безпліддя. Цим пацієнтам можна було б приділити час, пропонуючи прості заходи для зменшення стресу, сподіваючись досягти спонтанної вагітності. Це пов’язано з тим, що проблема, пов’язана зі стресом, не повинна погіршуватися через 6–12 місяців.
На відміну від цього, у деяких пацієнтів може спостерігатися початкова, але прихована недостатність яєчників (Оокультна), що є невідкладною медичною допомогою. Насправді ситуація з часом обов’язково погіршиться, що може поставити під загрозу шанс ЕКО, завершення якого буде відкладено. Тому клінічно важливо мати можливість виключити, що очевидно незрозуміле безпліддя насправді обумовлене окультним ОІ. У майбутньому ми сподіваємось, що нововведення, які зараз перевіряються, допоможуть краще визначити актуальність лікування безпліддя, особливо коли воно, мабуть, незрозуміле.