Коли схильність до тромбозів є вродженою
Ми використовуємо файли cookie, щоб постійно розробляти DAZ.online та адаптувати його все краще і краще до ваших потреб. DAZ.online фінансується за рахунок реклами, і для цього також встановлюються файли cookie. Тому використання веб-сайту можливе лише за умови згоди на використання файлів cookie. Подробиці щодо використання файлів cookie можна знайти в нашій декларації про захист даних.
Ми використовуємо файли cookie для покращення Вашого досвіду та надання персоналізованого вмісту. Ми фінансуємося з реклами, яка також потребує файлів cookie. Тому, щоб використовувати DAZ.online, вам потрібно погодитися на використання файлів cookie.
«Шкода! Але DAZ.online не може повністю обійтися без файлів cookie, зокрема, тому що ми фінансуємо себе за рахунок доходів від реклами. Тому зараз ви не можете використовувати DAZ.online без цієї згоди.
На жаль, ви не можете отримати доступ до DAZ.online, не погодившись із використанням файлів cookie.
- DAZ.online
- DAZ/AZ
- DAZ 42/2011
- При схильності до тромбоутворення.
ліки
Частота флеботромбозів значно зростає з віком: у віці до 45 років вона становить приблизно 1: 10 000, у віці старше 60 років вона зростає приблизно до 1: 100. Спадкова тромбофілія повинна розглядатися, особливо якщо трапляється тромбоемболічна подія Проявляється до 50 років, якщо події є спонтанними або повторюваними та/або сімейний анамнез описує тромбоемболію та, нарешті, але не менш важливе, якщо вагітні жінки повторно переносять викидень.
Термін тромбофілія охоплює генетично обумовлені або набуті порушення гемостазу, які або пов'язані з підвищеною плазмовою активністю прокоагулянтів, або з функціональним порушенням інгібіторів коагуляції. Близько 60% усієї венозної тромбоемболії відбувається у поєднанні з лабораторним аналізом
виявляються параметри гіперкоагуляції.
З одного боку, клініцисту важливо мати можливість оцінити, в якій ситуації, з якими намірами та якою мірою має сенс скринінг на тромбофілію, не в останню чергу з точки зору економічної ефективності. З іншого боку, через відсутність цілеспрямованих досліджень у всьому світі немає чіткого консенсусу щодо того, коли слід проводити діагностику тромбофілії. Поточні рекомендації DAG також не рекомендують проводити скринінг на тромбофілію при гострому тромбозі глибоких вен, якщо немає обґрунтованих підозр на антифосфоліпідний синдром або якщо серед родичів першого ступеня є чітке накопичення. Широкий скринінг у здорових раніше людей навіть не рекомендується проводити, крім випадків, коли у здорових родичів жінок пацієнтів з венозною тромбоемболією, щоб уникнути ризику тромбозу під час контрацепції та вагітності
оцінювати. З урахуванням цих обмежень, показання для діагностики тромбофілії, зазначені в коробці, можуть застосовуватися в окремих випадках.
Найважливішими вродженими протромботичними факторами ризику є стійкість до активованого білка С (резистентність до APC, зазвичай спричинена мутацією фактора V Лейдена), точкова мутація гена протромбіну в положенні 20210 (G> A) та відсутність Антитромбін, білок С або білок S. Збільшення фактора VIII також пов'язане з підвищеним ризиком тромбозу, але до цього часу не виявлено генетичного кореляту для цього. Антифосфоліпідний синдром - це набута тромбофілія.
Діагностика тромбофілії - можливі показання *
Перший прояв венозного тромбозу або легеневої емболії до 50 років.
Венозна тромбоемболія вен і тромбофлебіт.
Після 50 років, в окремих випадках з рецидивуючим або спонтанним тромбозом або з помітною сімейною вдачею.
Тромбоз церебральних вен або апоплексія без інших факторів ризику у молодих людей.
Тромбоз брижової вени або ворітної вени без інших факторів ризику.
Тромбоз артерій до 30 років.
Опір APC та мутація фактора V Лейдена
До 1993 р. Спадкова причина більшості пацієнтів, у яких розвинулася одна або кілька тромбоемболій і у яких підозрювали сімейну схильність до тромбоутворення, не встановлена. Найпоширеніший вроджений розлад тромбофільної коагуляції був ідентифікований лише з описом стійкості до APC: 20-50 відсотків пацієнтів з тромбоемболічними захворюваннями уражені цим дефектом. У гетерозиготній формі мутація асоціюється з 5-10-кратною, в гомозиготній формі з 50-100-кратним відносним ризиком тромбозу глибоких вен. Особливо страждають люди кавказького походження; ця мутація не спостерігається серед чорношкірих та азіатських людей. У Німеччині поширеність гетерозиготної форми становить від 3,0 до 8,5 відсотків, гомозиготна форма дуже рідкісна. Порівняно з іншими тромбофільними розладами, такими як дефіцит білка С або білка S, ймовірність захворювання в окремих випадках досить низька.
Причиною резистентності APC є точкова мутація гена фактора V, іменована як фактор V мутація Лейдена після місця її першого опису - Лейден в Нідерландах.
Обмін гуаніном на аденин в нуклеотидному положенні 1691 призводить до обміну амінокислотами від аргініну до глутаміну в положенні 506 білка фактора V. Ця генетична зміна призводить до того, що мутований фактор V інактивується приблизно в десять разів повільніше під дією активованого білка С, що призводить до збільшення утворення тромбіну (фізіологічно утворення тромбіну регулюється активованим білком С разом з кофактором білка S, що розщеплює активовані фактори згортання V і VIII ) (див. рис. 1).
Опір APC як такий зазвичай виявляється в конкретному тесті на згортання, в якому співвідношення визначається на основі aPTT з додаванням APC та aPTT без додавання APC. Генетичний дефект мутації фактора V Лейдена можна продемонструвати методами генетичного аналізу.
Мутація протромбіну (G20210A)
Починаючи з 1996 року, поліморфізм протромбіну G20210A відомий як друга за поширеністю спадкова тромбофілія серед населення Кавказу, що становить сім відсотків.
Обмінюючи гуанін на аденин у положенні 20210 на 3'-кінці гена фактора II, спостерігається фенотипічно підвищена концентрація протромбіну (фактор II) у плазмі (див. Рис. 1).
Мутацію протромбіну G20210A можна виявити приблизно у двох відсотків нормальної популяції та близько восьми відсотків пацієнтів з венозною тромбоемболією, і в гетерозиготній формі вважається низьким ризиком тромбозу. Гомозиготні носії зустрічаються дуже рідко, але ризикують у 50–100 разів вищий ризик. Нерідкі випадки, коли поліморфізм протромбіну збігається з мутацією фактора V; відповідно, генно-інженерне виявлення мутації протромбіну може проводитися як ізольовано, так і в поєднанні з мутацією фактора V. Попереднє визначення рівня протромбіну не є підходящим критерієм для прийняття рішення про молекулярно-генетичну діагностику, оскільки рівні протромбіну у гетерозиготних пацієнтів занадто мало відрізняються від рівня у людей, які не страждають від ураження.
Некроз печерного кумарину
У разі некрозу кумарину через кілька днів після початку маркумаризації відбувається надмірна коагуляція з тромботичною оклюзією дрібних судин шкіри. Через кілька днів там утворюються криваві пухирі або дедалі чорніший колір; кінцевою стадією, як правило, є некроз ураженої ділянки шкіри. В цілому, цей побічний ефект є дуже рідкісним, однак через швидше початкове зниження білка С у порівнянні з іншими факторами, що залежать від вітаміну К, він, ймовірно, частіше виникає у пацієнтів з дефіцитом білка С.
Дефіцит білка S і C
Інгібітори білка S і C є залежними від вітаміну K компонентами так званого шляху білка C (див. Рис. 1). Як вже було показано щодо стійкості до APC, білок S діє як кофактор активованого білка С при протеолізі активованих факторів V і VIII. Крім того, білок S безпосередньо інгібує активовані фактори V, VIII і X незалежно, тобто незалежно від білка С, лише незв’язаний білок S є функціонально ефективним.
Спадкова форма дефіциту білка С відома з 1981 року, спадкова форма дефіциту білка S - з 1987 року. Імовірність перенести флеботромбоз у порівнянні з неушкодженими людьми вища за обох розладів, ніж для АРС- Стійкість (у 2,2 рази вище): при дефіциті білка S у 8,5 рази та при дефіциті білка С у 7,3 рази. Виникнення тромбоемболії в ранньому дорослому віці є клінічно помітним.
Однак вроджений дефіцит білка С або S рідко є причиною тромбофільних розладів. Тимчасовий або набутий дефіцит є більш поширеним явищем або в результаті інших основних захворювань, або внаслідок медикаментозної терапії (див. Таблицю 1). Однак слід зазначити, що такі причини, як коагулопатія споживання або порушення синтезу печінки, можуть також призвести до відсутності факторів згортання крові, а отже, до схильності до кровотечі.
Таблиця 1: Типові причини набутого дефіциту інгібіторів згортання крові
І при дефіциті білка S і білка С можна виділити підтипи на основі співвідношення нормальної або зниженої активності до нормальної або зниженої концентрації. Після виключення набутих причин, перелічених у таблиці 1, дефіцит, як правило, виявляється шляхом вимірювання активності білка S або білка С або за допомогою імунологічних тестів, менш схильних до втручання. Через тривалий період напіввиведення Маркумара обидва інгібітори слід тестувати лише після закінчення пероральної антикоагуляції принаймні чотири тижні тому.
Дефіцит антитромбіну
Спадковий дефіцит антитромбіну вперше був пов’язаний із сімейним венозним тромбозом у 1965 році. Антитромбін реагує із сериновими протеазами тромбіном та фактором X (див. Рис. 1), а також із фактором IXa та VIIa. Інгібування відбувається шляхом незворотного зв'язування з відповідною сериновою протеазою, кінетика якої прискорюється приблизно в 1000 разів за рахунок присутності гепарину (фізіологічно антитромбін активується ендотеліальним сульфатом гепарану).
Гомозиготна форма дефіциту антитромбіну зустрічається дуже рідко і зазвичай закінчується летальним тромбозом новонароджених. Гетерозиготна форма також рідко зустрічається приблизно в одному відсотку у колективі тромбозів, але пов'язана з до 50-кратним ризиком тромбозу. Венозний тромбоз виникає вже в ранньому підлітковому та зрілому віці, у половини тих, хто страждає ще до 25 років. Можна виділити два типи:
Дефіцит I типу: Зниження концентрації антитромбіну приблизно на 50 відсотків у поєднанні з відповідним зниженням активності.
Дефіцит типу II: нормальна концентрація антитромбіну, активність обмежена зміною конфігурації молекули антитромбіну. Тут можна розрізнити три підтипи, з яких тип IIb має певне клінічне значення, оскільки тут, схоже, трапляються як венозні, так і артеріальні тромбози.
Тут також слід виключити придбані причини перед функціональними та імунологічними методами виявлення. Визначення антитромбіну має сенс, навіть якщо терапія гепарином недостатньо ефективна, оскільки деякі пацієнти з дефіцитом антитромбіну навряд чи клінічно реагують на гепарин. Ця стійкість до гепарину виявляється як з низькомолекулярним, так і з нефракціонованим, оскільки повна ефективність обох типів гепарину залежить від досить високих рівнів антитромбіну. Якщо є відповідні показання (відсутність розширення АРТТ, клінічне погіршення, подія, така як емболія легенів), антитромбін повинен бути замінений.
Підвищення фактора VIII
Зв'язок між венозним тромбозом та підвищеним рівнем фактора VIII може бути продемонстрована в декількох дослідженнях. Протягом декількох років підозрювали спадкову причину підвищення рівня фактора VIII, оскільки було виявлено сімейне накопичення в сім'ях, у яких член страждав і на тромбоз, і в яких повторні вимірювання показали підвищення рівня фактора VIII. На сьогоднішній день не виявлено причинного дефекту в генах, що кодують фактор VIII або фактор фон Віллебранда (останній є вирішальним фактором для рівня фактора VIII, оскільки фактор VIII служить білком-носієм і захищає його від протеолізу).
Оскільки фактор VIII (див. Рис. 1) і фактор бренду von Wille є білками гострої фази, тимчасово підвищені концентрації виникають у таких ситуаціях, як стрес, запалення, травми, злоякісні захворювання та післяопераційно реактивний . Тому С-реактивний білок слід завжди вимірювати паралельно з визначенням фактора VIII. Тільки тоді, коли підвищений рівень фактора VIII може бути повторно відтворений, можна говорити про підвищений ризик тромбозу в окремому випадку.
Антифосфоліпідний синдром (APS)
Антифосфоліпідні антитіла (APL-Ab) - це гетерогенна група набутих аутоантитіл, спрямованих проти негативно заряджених фосфоліпідно-білкових комплексів. Найважливішими APL-АК є антикоагулянти вовчака (LA), антикардіоліпінові антитіла (ACA) та β2-глікопротеїн-I антитіла (ß2-GPI-AK). Слово порція "вовчак" засноване на першому описі системного червоного вовчака, слово "антикоагулянт" базується на продовженні фосфоліпід-залежних тестів на згортання, таких як активований частковий час тромбопластину (aPTT). З клінічної точки зору цей термін вводить в оману, оскільки АФС більш схильний до тромбозів.
В даний час існує кілька гіпотез щодо клітинного та молекулярного патомеханізмів гіперкоагуляції в APL-AK. Для діагностики антифосфоліпідного синдрому повинен бути доступний принаймні один клінічний критерій, поєднаний із виявленням антифосфоліпідних антитіл щонайменше у двох тестах кожні шість тижнів (див. Таблицю 2).
Таблиця 2: Діагностичні критерії антифосфоліпідного синдрому [згідно Mi-yakis S. et al. 2006]. Повинен бути дотриманий принаймні один клінічний та один лабораторний критерій. У лабораторії проводяться імунологічні тести на антитіла до кардіоліпіну та β2-глікопротеїну та щонайменше два комбіновані непрямі тести коагуляції на антикоагулянт вовчака.
Антифосфоліпідні антитіла зустрічаються у 1-2% нормальної популяції та у 5-15% пацієнтів з венозною тромбоемболією. Існує 9-кратний підвищений ризик тромбозу. На додаток до ускладнень вагітності, перелічених у таблиці 2, АФС завжди слід враховувати при диференціальній діагностиці молодих пацієнтів зі спонтанними венозними тромбозами або апоплектичними образами, а також у разі повторних спонтанних тромбозів незалежно від віку або незвичних місць тромбозу.
На сьогодні специфічної терапії антифосфоліпідного синдрому немає. Поточні рекомендації рекомендують антикоагуляцію антагоністом вітаміну К протягом щонайменше 12 місяців (цільовий INR від 2,0 до 3,0) у разі першої тромбоемболічної події. Ризик рецидиву після припинення антикоагуляції високий. Якщо трапляються повторювані тромбоемболічні події, необхідно проводити тривалу та, якщо необхідно, посилену антикоагуляцію (цільовий INR> 3,0 або додаткове введення АСК).
Шамбек К.М. Спадкові гемостазеологічні причини тромбозу вен. У: Bruhn HD, Hach-Wunderle V, Schambeck CM, Scharf, RE (eds). Гемостазеологія для практики. Штутгарт: Шаттауер, 2-е видання 2011 р
Linnemann B, Lindhoff-Last E. Антифосфоліпідний синдром. У: Bruhn HD, Hach-Wunderle V, Schambeck CM, Scharf, RE (eds). Гемостазеологія для практики. Штутгарт: Шаттауер, 2-е видання 2011 р
Willeke A, Gerdsen F, Bauersachs RM, Lindhoff-Last E. Діагностика раціональної тромбофілії. Dtsch Arztebl 2002; 99: A 2111-2118
Люксембург B, Krause M, Lindhoff-Last E. Базові знання лабораторії коагуляції. Dtsch Arztebl 2007; 104 (21): 1489-1498
Німецьке товариство ангіологів. S2 - рекомендації щодо діагностики та лікування венозного тромбозу та легеневої емболії. Червень 2010. Реєстр керівних принципів AWMF № 065/002.
Hach-Wunderle V, Müller MM, Pabinger J. Тромбофільний діатез. DGHO 2005
Клеменс Білхарц, фахівець з анестезіології та інтенсивної терапії, Штутгарт