Комбіновані оральні контрацептиви етинілестрадіол та дроспіренон; Журнал «Гален»

Анотація:
COC є комбінованим пероральним контрацептивом з етинілестрадіолом та прогестагеном дроспіреноном. Контрацептивний ефект КОК заснований на взаємодії різних факторів, найважливішими з яких вважаються пригнічення овуляції та зміни в ендометрії.

Комбінований оральний контрацептив (КОК) може містити етинілестрадіол та прогестаген дроспіренон у пропорції 0,03 мг/3 мг. У терапевтичних дозах дроспіренон має слабкі антиандрогенні та антимінералокортикоїдні властивості. Він не має естрогенної, глюкокортикоїдної та антиглюкокортикоїдної активності, що надає дроспіренону фармакологічний профіль, дуже схожий на природний гормон, прогестерон.
З клінічних випробувань вказується, що слабкі антимінералокортикоїдні властивості КОК 0,03 мг/3 мг викликають слабкий антимінералокортикоїдний ефект.
Застосування більш високої дози COC (50 мкг етинілестрадіолу) знижує ризик раку ендометрія та яєчників. Якщо це стосується низьких доз КОК, це ще потрібно підтвердити.

дроспіренон

Поглинання
Перорально введений Дроспіренон всмоктується швидше і майже повністю. Максимальні концентрації діючої речовини в сироватці крові, майже 38 нг/мл, досягаються майже через 1-2 години після одноразового прийому. Біодоступність становить 76 і 85%. Одночасний прийом їжі не впливає на біодоступність дроспіренону.

розподіл
Після перорального прийому плазмові концентрації дроспіренону знижуються з кінцевим періодом напіввиведення 31 год. Дроспіренон пов'язується з сироватковим альбуміном, а не з SHBG (глобулін, що зв'язує статеві гормони), або CBG (глобулін, що зв'язує кортизол). Лише 3-5% загальної концентрації активної речовини в плазмі крові представлено вільними стероїдами. Збільшення SHBG, індуковане етинілестрадіолом, не впливає на зв’язування дроспіренону з білками плазми. Середній видимий об'єм розподілу дроспіренону становить 3,7 ± 1,2 л/кг.

обмін речовин
Після перорального прийому дроспіренон інтенсивно метаболізується. У плазмі основними метаболітами є:

Кисла форма дроспіренону, отримана розкриттям лактонового кільця і
4,5-дигідро-дроспіренон-3-сульфат. Обидва метаболіти утворюються без участі системи Р450.

Дроспіренон менше метаболізується цитохромом P450 3A4. In vitro продемонстрував здатність інгібувати цей фермент, цитохром P450 1A1, цитохром P450 2C9 та цитохром P450 2C19.

елімінація
Швидкість метаболічного кліренсу дроспіренону в сироватці крові становить 1,5 ± 0,2 мл/хв/кг. Дроспіренон виводиться лише у мінімальних кількостях у незміненому вигляді. Метаболіти дроспіренону виводяться з калом та сечею з коефіцієнтом екскреції приблизно 1,2-1,4. Період напіввиведення метаболітів із сечею та фекаліями становить приблизно 40 годин.

Умови в стійкому стані
Під час циклу лікування пікові стаціонарні концентрації дроспіренону в плазмі крові приблизно 70 нг/мл досягаються приблизно через 8 днів лікування. Концентрації дроспіренону в плазмі накопичувались приблизно в 3 рази, як наслідок відношення кінцевого періоду напіввиведення до інтервалу дозування.

Спеціальні групи пацієнтів

Ефект ниркової недостатності
У жінок з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну, Clcr, 50-80 мл/хв.) Рівноважні концентрації дроспіренону в плазмі крові були порівнянні з такими у жінок з нормальною функцією нирок. Плазмові концентрації дроспіренону були в середньому на 37% вищими у жінок з помірною нирковою недостатністю (Clcr 30-50 мл/хв.) Порівняно з жінками з нормальною функцією нирок. Лікування дроспіреноном також добре переносилось жінками з легким або середнім ступенем ниркової недостатності. Лікування дроспіреноном не виявило клінічно значущого впливу на калій.

Ефект печінкової недостатності
У дослідженні однієї дози пероральний кліренс (Cl/F) зменшився приблизно на 50% у добровольців з помірною печінковою недостатністю порівняно з добровольцями з нормальною функцією печінки. Зниження кліренсу дроспіренону, що спостерігається у добровольців з помірною печінковою недостатністю, не спричиняє явної різниці у концентрації калію в плазмі крові. Навіть за наявності діабету та супутнього лікування спіронолактоном (двома факторами, які можуть схилити пацієнта до гіперкаліємії), не спостерігалось збільшення концентрації калію в плазмі крові над верхньою межею норми.
Можна зробити висновок, що дроспіренон добре переноситься пацієнтами з помірною печінковою недостатністю (Child-Pugh B).

Етнічні групи
Суттєвих відмінностей у фармакокінетиці дроспіренону чи етинілестрадіолу не спостерігалося у жінок японок та кавказців.

етінілестрадіол

Поглинання
Етинілестрадіол, що вводиться всередину, швидко та повністю абсорбується.
Після введення 30 мкг максимальна концентрація в плазмі 100 пг/мл досягається через 1-2 години після прийому. Етінілестрадіол сильно впливає на перший прохід, що демонструє великі варіації між індивідами. Абсолютна біодоступність становить приблизно 45%.

розподіл
Етинілестрадіол має видимий об'єм розподілу 5 л/кг, а зв'язування з білками плазми крові становить приблизно 98%. Етінілестрадіол індукує печінковий синтез СГС. Під час лікування 30 мкг етинілестрадіолу концентрація СГС у плазмі крові зменшується з 70 до приблизно 350 нмоль/л.
Етінілестрадіол у невеликих кількостях переходить у грудне молоко (0,02% дози).

обмін речовин
Етінілестрадіол повністю метаболізується (метаболічний кліренс у плазмі крові 5 мл/хв/кг).

елімінація
Етінілестрадіол не виводиться у незміненому вигляді у значних кількостях. Метаболіти етінілестрадіолу виводяться із співвідношенням сечі та жовчі 4: 6. Період напіввиведення метаболітів із плазми становить приблизно одну добу.

Умови в стійкому стані
Стан рівноважного стану досягається протягом другої половини циклу лікування, і концентрація етинілестрадіолу в плазмі крові накопичується приблизно в 1,4-2,1 рази.

Спосіб введення
Таблетки слід приймати щодня, приблизно в один і той же час, з невеликою кількістю рідини, якщо потрібно, у порядку, вказаному на блістері Приймайте по одній таблетці на день, 21 день поспіль. Кожен з наступних пухирів почнеться після 7-денної перерви. Зазвичай в цей період спостерігається періодична кровотеча (менструальна кровотеча). Зазвичай це починається на 2 або 3 день після прийому останньої таблетки і може бути присутнім до дати першої таблетки в наступному блістері.

Терапевтичний підхід у разі пропуску оральних контрацептивів
Наступні рекомендації стосуються лише пропущених активних таблеток (рядки 1-3 на блістері).

Якщо з моменту призначення таблетки пройшло менше 12 годин, захист від контрацепції не зменшується. Жінка повинна приймати таблетку, як тільки вона пам’ятає, а наступні таблетки слід приймати у звичайний час.
Якщо з моменту призначення таблетки минуло більше 12 годин, захист від контрацепції може бути зменшений. Терапевтичний підхід у випадку пропущених таблеток може базуватися на наступних двох основних правилах:

1. Прийом таблетки, вкритої плівковою оболонкою, ніколи не повинен перериватися більше 7 днів поспіль;
2. Для того, щоб досягти адекватного придушення осі гіпоталамус-гіпофіз-яєчник, потрібно 7 днів безперервного прийому таблеток.

Відповідно до цих рекомендацій у повсякденній практиці рекомендуються такі заходи:

Користувач повинен прийняти останню пропущену таблетку, вкриту оболонкою, як тільки вона пам’ятає, навіть якщо це передбачає прийом двох таблеток, вкритих оболонкою, одночасно. Згодом введення таблеток, вкритих плівковою оболонкою, триватиме у звичайний час. Крім того, протягом наступних 7 днів необхідно застосовувати бар’єрний метод контрацепції, такий як презерватив. Якщо статевий акт відбувся за попередні 7 днів, необхідно враховувати можливість вагітності. Ризик вагітності тим вищий, чим більше таблеток пропущено, і чим ближче падіння до таблетки плацебо.

Користувач повинен прийняти останню пропущену таблетку, вкриту оболонкою, навіть якщо це передбачає прийом двох таблеток, вкритих оболонкою, одночасно. Згодом введення таблеток, вкритих плівковою оболонкою, триватиме у звичайний час. Припускаючи, що жінка правильно приймала таблетки в перші 7 днів до першої пропущеної таблетки, не потрібно застосовувати додаткові методи контрацепції. Однак, якщо ви пропустили більше однієї таблетки, пацієнту слід порадити застосовувати додаткові методи контрацепції протягом 7 днів.

Комбіновані оральні контрацептиви (КОК) не слід вводити за наявності будь-якого із перелічених нижче станів. Якщо будь-яке з цих розладів виникає вперше під час використання комбінованих оральних контрацептивів, препарат слід негайно припинити.

Побічні реакції, які можуть виникнути під час введення КОК 0,03 мг/3 мг

Порушення імунної системи: рідко - астма.
Ендокринні розлади: загальні - порушення менструального циклу, міжменструальні кровотечі, біль у грудях; рідко - виділення з грудей.
Порушення нервової системи: часто - головний біль, депресивний настрій; рідше - зміни лібідо.
Звукові та вестибулярні розлади: рідко - втрата слуху.
Судинні розлади: поширені - мігрень; нечасто - гіпертонія, гіпотонія; рідко - тромбоемболія.
Шлунково-кишкові розлади: часто - нудота; рідше - блювота.
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто - вугрі, екзема, свербіж.
Порушення з боку статевих шляхів та молочної залози: поширені - лейкорея, вагінальний моніліоз; рідше - вагініт.
Загальні розлади та умови на місці введення: нечасто - затримка рідини, зміни маси тіла.

1. Chiou C., Trussell J., Reyes E., Knight K., Wallace J., Udani J., et al., Економічний аналіз контрацептивів для жінок, Contraception 2003, 68: 3-10;
2. Блек А., Франко Д., Роу Т., Коллінз Дж., Міллер Д., Браун Т. та ін., Канадський консенсусний консенсус, Дж. Обстет-Гінекол Кан, 2004, 26: 219-254;
3. Gallo M. F., Grimes D. A., Schultz K. F., Шкірний пластир та вагінальне кільце проти комбінованих оральних контрацептивів для контрацепції (огляд), Кокранівська база даних систематичних оглядів 2003, випуск 1. Ст. № CD003552;
4. Kemmeren J., Algra A., Grobbe D., Оральні контрацептиви третього покоління та ризик венозного тромбозу: метааналіз, BMJ 2001, 323: 1-9.

Допомагати. Ун-т. Доктор Кароліна Негрей,
Постійний лікар внутрішньої медицини, відділення токсикології,
Фармацевтичний факультет УМФ "Карол Давіла", Бухарест