Короткий опис гідрохлоротіазиду та призначення антигіпертензивних препаратів
Лист-попередження "Шановний докторе" (короткий опис) щодо гідрохлоротіазиду та його впливу на призначення гіпотензивного препарату
Махфуд, Фелікс; Еннерс, Салка; Кібл, Маріта; Вернінг, Йоганна; Лауфс, Ульріх; Мілленаар, Домінік; Бем, Михайло; Кінтчер, Ульріх; Шульц, Мартін
Гідрохлоротіазид (HCT) - один із найбільш часто призначаються препаратів у Німеччині. У 2017 році в цій країні було призначено 22,0 мільйона упаковок HCT; 95% пов'язано з розміром упаковки N3. У жовтні 2018 року Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) та Федеральний інститут лікарських засобів та медичних виробів (BfArM) висловили занепокоєння щодо безпеки препаратів, що містять HCT, у своєму загальному описі. Вони пов’язані з дозозалежним підвищеним ризиком появи базальної клітини шкіри та плоскоклітинного раку (1). Метою даної роботи було вивчити поведінку антигіпертензивних речовин, особливо HCT та тіазидоподібних діуретиків (TZ-діуретиків), що відпускаються за рецептом.
Аналізи ґрунтуються на даних Німецького інституту медичної експертизи. В. (DAPI). DAPI отримує анонімні рахунки з державних аптек щодо відпущених ліків, передбачених законодавством про медичне страхування. База даних DAPI включає рахунки з репрезентативної вибірки понад 80% державних аптек, розподілених у всіх регіонах Німеччини. Цей зразок екстраполювали до 100%. При аналізі даних були враховані продажі всіх антигіпертензивних засобів із січня 2017 року по грудень 2019 року (анатомо-терапевтично-хімічна система класифікації [ATC]: антигіпертензивні препарати [C02], діуретики [C03], бета-блокатори [C07], блокатори кальцієвих каналів [C08] та інгібітори АПФ./Сартани [C09]). Для розгляду діуретиків ТК були включені всі моно- та комбіновані препарати. Для кількісної оцінки відмінностей у процесі дозування були розраховані відмінності середньомісячних продажів до та після жовтня 2018 року. 95% довірчі інтервали визначали за допомогою завантаження з 1000 реплікацій (R версія 4.0.0).
Продажі HCT залишались на постійному рівні в середньому 1,78 мільйона упаковок на місяць протягом перших трьох кварталів 2018 року (таблиця). Після публікації “Rote-Hand-Brief” у жовтні 2018 року продажі всіх діуретиків ТК (включаючи HCT) постійно падали. На ІКТ припадала значна частина продажів усіх діуретиків ТК (93,5% до і 87,3% після жовтня 2018 року). Серед п’яти діуретиків TC, альтернативних HCT, ксипамід, індапамід та хлорталідон були найсильнішими продажами до жовтня 2018 року, з майже постійними щомісячними продажами з січня по вересень 2018 року (таблиця). Після жовтня 2018 року продажі цих активних інгредієнтів значно зросли. У порівнянні середньомісячних продажів до та після жовтня 2018 року було зафіксовано збільшення для всіх класів антигіпертензивних препаратів (таблиця). У другій половині 2019 року щомісячні продажі діуретиків ТК впали на 347 200 пачок, тоді як продажі всіх інших класів препаратів зросли загалом на 766 200 пачок. Більшість з них були інгібіторами АПФ/сартанами та блокаторами кальцієвих каналів. Всього було продано ще 418 900 пакетів.
Кажуть, що потенційно канцерогенні ефекти HCT зумовлені фотосенсибілізуючим ефектом сульфаніламідної структури, який, однак, також зустрічається в діуретиках TC та петлевих діуретиках фуросеміду та піретаніду (2). У своєму висновку від 20 грудня 2018 року Комісія з лікарських засобів Німецької медичної асоціації рекомендувала всім пацієнтам, які отримували ІСТ, не змінювати терапію, а показання та ризик слід перевіряти індивідуально (3, 4, 5). Також рекомендувалося переходити на інші діуретики ТК (такі як хлорталідон та індапамід), якщо це необхідно. Опубліковано три дослідження (2), які вивчали зв'язок між індапамідом та ризиком раку шкіри. Два з цих досліджень виявили підвищений ризик розвитку злоякісної меланоми, тоді як жодне з досліджень не виявило підвищеного ризику немеланомного раку шкіри.
Незважаючи на ці незмінні можливості, поведінка лікарів у Німеччині, можливо, змінилася з опублікуванням згаданих досліджень та “Rote-Hand-Brief” у жовтні 2018 року. В цілому продажі всіх діуретиків TZ значно впали. Зростання продажів альтернативних діуретиків (індапамід, хлорталідон та інші) становив лише близько 22% від зменшення упаковки HCT. Вузькі місця під час доставки (наприклад, Гігротон, Індапамід ПУРЕН) ускладнювали призначення цих препаратів. У першій половині 2019 року, за оцінками, на 840 000 пацієнтів менше могло отримати ТЗ-діуретик, ніж до жовтня 2018 р. Припущення, на якому базується підрахунок кількості пацієнтів, що 1 пацієнт отримує 1 упаковку (N3) на квартал, зрозуміло, але серед іншого через можливу Розділ таблеток є приблизною оцінкою, навіть збільшення продаж петльових діуретиків приблизно на 48 000 упаковок на місяць не могло компенсувати зменшення кількості діуретиків TC приблизно на 280 000 упаковок. Отже, можна припустити, що у відповідної кількості (близько 700 000 пацієнтів) пацієнтів, які раніше лікувались НСТ, діуретичний компонент схеми антигіпертензивної терапії вже не застосовується.
Кількість рецептів антигіпертензивних препаратів роками постійно збільшується. Тому не дивно, що зменшення кількості рецептів діуретиків ТК було перевищено збільшенням продажів інших класів активних інгредієнтів. Однак математично загальний приріст усіх антигіпертензивних речовин міг компенсувати зниження обсягів продажу правил про ТЗ. Різке зниження продажів HCT та всіх діуретиків TC в цілому свідчить про те, що багато пацієнтів припинили терапію HCT і що не було призначено жодних альтернативних діуретиків. Неможливо визначити, яка антигіпертензивна терапія була призначена натомість у кожному окремому випадку, оскільки відсутні дані про псевдонімізовані дані про пацієнтів, а тому профілі ліків для окремих пацієнтів з часом неможливо відстежити. Залишається з’ясувати, чи призведе це до збільшення рівня гіпертонії або ускладнень, пов’язаних із серцевою недостатністю.
Фелікс Махфуд, Маріта Кібл, Салка Еннерс, Йоганна Вернінг, Ульріх Лауфс, Домінік Мілленаар, Майкл Бем, Ульріх Кіншер, Мартін Шульц
Клініка внутрішніх хвороб III, кардіологія, ангіологія та внутрішня реанімація, лікарня університету Саар, університет Саар, Хомбург/Саар (Mahfoud, Millenaar, Bсhm), [email protected]; Німецький інститут випробувань наркотиків e. В. (DAPI), Берлін (Kieble, Enners, Werning, Schulz); Клініка та поліклініка кардіології, Університетська клініка Лейпциг (Лауфс); Інститут фармакології, Центр серцево-судинних досліджень, Харіте - Університетська медицина Берліна (Кінтчер); Комісія з лікарських засобів німецьких фармацевтів (АМК), Берлін (Шульц); Інститут фармації, Вільний університет, Берлін (Шульц)
Конфлікт інтересів
Фелікс Махфуд отримував підтримку в проведенні досліджень та проведення лекцій від Medtronic, Recor, Berlin Chemie та Boehringer Ingelheim. Майкл Бом отримував консультаційні збори від Abott, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Servier, Medtronic, Vifor, Novartis та Bristol Myers Squibb. Ульріх Кінтшер отримав підтримку в проведенні досліджень та/або оплату лекцій від Bayer, Berlin Chemie, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Novartis, Sanofi та Servier. Ульріх Лауфс отримував лекційні збори від Bayer, Boehringer Ingelheim, Novartis та Servier. Мартін Шульц отримував лекційні збори від Novartis та Sanofi. Інші автори заявляють, що у них немає конфлікту інтересів.
Дати рукопису
подано: 12 березня 2020 р., переглянута версія прийнята: 9 червня 2020 р
Як цитувати
Mahfoud F, Kieble M, Enners S, Werning J, Laufs U, Millenaar D,
Бхм М, Кінтшер У, Шульц М: Лист-попередження "Шановний докторе" (червона рука)
про гідрохлоротіазид та його вплив на призначення гіпотензивного препарату.
Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 687-8.
DOI: 10.3238/arztebl.2020.0687