L; адипонектин

Наявність ApN у мозку вже давно є суперечливим. Однак зараз прийнято, що деякі форми ApN здатні проникати через гематоенцефалічний бар'єр (BBB). Зокрема, одне дослідження показало, що внутрішньовенна або внутрішньоцеребровентрикулярна (icv) ін'єкція ApN діє централізовано та знижує рівень миші у крові, ліпідімії та маси тіла [7]. У 2007 році Kubota та співавт. підтвердив дію ApN у мозку, показавши, що периферичне введення ApN збільшує споживання їжі та зменшує витрату енергії у мишей [8]. З тих пір у кількох дослідженнях виявлено ApN у мишачих та людських спинномозкових рідинах (CSL) на рівні, що в 100 разів нижчий, ніж у плазмі [9–11]. У мозку, на відміну від кровообігу, активними формами будуть форми з низькою молекулярною масою, особливо тримерні форми, які єдиними можуть перетнути ВВВ. Нарешті, наявність екстрасистентної РНК (мРНК) для ApN була виявлена ​​в екстрактах мозку від мишей та курей, що припускає, що може бути місцеве вироблення гормону [12, 13]. У людини мРНК ApN були виявлені лише в гіпофізі [14, 15].

ApN діє через два основні рецептори: AdipoR1 та AdipoR2, які мають 67% гомологію [16]. Ці рецептори містять 7 трансмембранних доменів, як рецептори, зв'язані з білками G, з інвертованою мембранною топологією, N-кінець є внутрішньоклітинним, а C-кінець позаклітинним [16]. Рецептори AdipoR1 і R2 мають різну експресію тканин, а також різне спорідненість до глобулярних та цілих форм ApN. Обидва рецептори експресуються в мозку, особливо в гіпоталамусі та зубчастій звивині гіпокампу [8, 9, 17]. Повідомлялося про їх вираження на рівні нейронів [8, 9], астроцитів [18] та мікроглії [19].

Існує багато доказів, що пов’язують запальні метаболічні захворювання (такі як надмірна вага та ожиріння) та депресію. Ожиріння та депресія - дві різні етіопатологічно різні патології, але їх поширеність паралельно зростає у всьому світі. Між цими двома станами існують двосторонні відносини: депресія збільшує ризик збільшення ваги та ожиріння, і навпаки. Наприклад, захворюваність на депресію серед осіб із ожирінням становить близько 30%, що значно вище, ніж серед загальної популяції (де вона становить близько 7,5%). Ці спостереження свідчать про існування загальних патофізіологічних механізмів, серед яких запалення вважається центральним [20]. Зверніть увагу, що симптоми депресії, які розвиваються у людей, що страждають ожирінням, часто мають атипові характеристики (підвищений апетит, збільшення ваги, гіперсомнія, втома тощо) [21], що свідчить про те, що існує певний підтип депресії, пов’язаний із метаболічним та запальним станом.

Які зв’язки між AFN та депресією? У чоловіків кореляція між рівнем ApN у плазмі крові та депресією є суперечливою, можливо, через існування різних підтипів депресії. Дійсно, деякі звіти вказують на те, що рівень ApN у сироватці крові вищий у пацієнтів із серйозною депресією порівняно зі здоровими групами контролю [22]. Інші дослідження показують нижчі [23] або незмінні [24] рівні. Нещодавно було виявлено, що низький рівень ApN пов'язаний з несприятливим перебігом біполярного розладу [25].

У гризунів результати більш одностайні. У 2012 році Лю та співавт. показали, що рівень ApN у плазмі крові знижується в мишачій моделі депресії, викликаної хронічним стресом (модель соціального стресу). У ApN +/- гетерозиготних мишей знижений рівень ApN посилює депресивну поведінку, що проявляється як посилення соціальної відрази, ангедонії та відмови. Крім того, нейтралізація центральних ефектів ApN шляхом введення ICV специфічних антитіл викликає депресивну поведінку у тварин. І навпаки, ін’єкція ICV екзогенного ApN виробляє антидепресивні ефекти у здорових мишей, хворих на цукровий діабет та ожиріння. Отже, ці результати свідчать про важливу роль ApN у регуляції депресивної поведінки мишей [9].

Нещодавно виявлено участь ApN через його рецептори AdipoR2 у явищах втрати контекстної пам'яті страху. Ці результати дозволяють припустити, що ApN може модулювати процеси, пов'язані з посттравматичним стресом [26]. Недавнє дослідження підтверджує, що зниження рівня ApN в циркуляції пов’язане з депресією, пов’язаною з цим типом стресу [27].

У 2014 році інше дослідження виявило роль ApN у депресії. Яу та ін. справді показали, що антидепресивні ефекти фізичних вправ засновані на ApN [10]. ApN також бере участь у антидепресивних ефектах збагаченого середовища (EE), експериментальної моделі, яка стимулює соціальну, рухову, сенсорну та когнітивну діяльність у мишей [28]. Дійсно, ApN-дефіцитні миші більш чутливі до депресивних ефектів хронічного лікування кортикостероном, ніж дикі миші, і частково імунітетні до антидепресивних ефектів ЕЕ. У диких мишей ЕЕ викликає селективне збільшення концентрації низькомолекулярних і низькомолекулярних форм ApN у LCS мишей, які перебувають у "депресії". Крім того, внутрішньовенне введення екзогенного gApN здійснювало швидкі та ефективні антидепресантні ефекти на мишах; Одним із можливих механізмів дії є активація нейронів гіпоталамусу [28].

Запропоновано декілька механізмів для пояснення участі ApN у запальних процесах, включаючи прямі дії на клітини, що опосередковують запалення, активацію шляху NF-κB (ядерний фактор-каппа B) та взаємодію з TNF-α.

Одноядерні клітини крові (моноцити, Т і В-лімфоцити та NK [природний вбивця]) експресують на своїй поверхні рецептори ApN, AdipoR1 та R2 [35]. В контексті атеросклерозу, що характеризується хронічним запаленням, ApN пригнічує ріст мієломоноцитарних попередників та функціонування зрілих макрофагів [36]. Зокрема, він інгібує трансформацію макрофагів у пінні клітини (які беруть участь у розвитку атеросклерозу) [37] та стимулює вироблення ІЛ (інтерлейкіну) -10, протизапального цитокіну [38]. Знижуючи експресію молекул адгезії, таких як VCAM-1 (молекула адгезії судинних клітин-1), ICAM-1 (молекула міжклітинної адгезії-1), Е-селектин та IL-8 ендотеліальними клітинами аорти людини, ApN також вважає, що запобігають прилипанню моноцитів до ендотелію [39]. У макрофагах ApN пригнічує активацію NF-κB-фактора, викликану взаємодією з TLR (Toll-подібні рецептори) [40], а в нейтрофілах він зменшує продукцію АФК (активні форми кисню) [41].

Незважаючи на велику кількість літератури, що пов'язує ApN та периферичне запалення, мало досліджень досліджували вплив гормону на нейрозапалення. У 2013 році Піччо та співавт. показали, що ApN-дефіцитні миші були більш чутливими до індукції розсіяного склерозу (МС) шляхом ін'єкції антигенів мієліну в експериментальній моделі алергічного енцефаломієліту (EAE), із запальною реакцією, посиленою в спинному мозку [50]. І навпаки, тижневе лікування щоденними інтраперитонеальними ін’єкціями gApN уповільнює прогресування захворювання та знижує рівень прозапальних цитокінів у спинному мозку.

У ЦНС запальна реакція характеризується наявністю в паренхімі мозку активованих мікрогліальних клітин та реактивних астроцитів, а також безпосереднім залученням адаптивної імунної системи, збільшенням вироблення цитокінів, хемокінів та простагландинів, активацією каскаду білка комплементу та вироблення активних форм кисню та азоту (АФК/RNS), що в деяких випадках може призвести до руйнування BBB.

Вважається, що на центральному рівні ApN надає потужний протизапальний ефект, модулюючи фенотип мікроглії. Клітини мікроглії підтримують нейрональний гомеостаз і беруть участь в імунному неспанні, постійно досліджуючи середовище мозку за допомогою розширень клітин. Експресуючи численні іонні канали, TLR-рецептори та хемокінові рецептори, і виробляючи цитокіни, ці клітини швидко реагують у відповідь на незначні зміни в їх мікросередовищі, такі як зміни іонного гомеостазу та пошкодження мозку, викликані білковими агрегатами або патогенами. Як і макрофаги, мікроглія може схематично прийняти два типи фенотипу - M1 і M2. Фенотип M1 мікроглії пов'язаний з індукуванням запальної реакції, тоді як фенотип M2 пов'язаний з нейропротекторною активністю. Поляризація мікроглії важлива для гомеостазу ЦНС. Він справді бере участь у процесах навчання та пам'яті [51].

Відсутність ApN посилює нейрозапальні реакції. Миші з дефіцитом ApN насправді більш чутливі до нейрозапалення, викликаного периферичним введенням LPS. Більше збільшення рівня запальних цитокінів спостерігалося в різних областях мозку та в SCL цих мишей порівняно з мишами, що експресують ApN. Відсутність ApN також призводить до збільшення інфільтрації моноцитів у мозок мишей, оброблених LPS. Ця загострена реакція мишей з дефіцитом ApN на прозапальний стимул є результатом підвищеної реактивності їх мікроглії. Мікроглія мишей, у яких дефіцит ApN, дійсно експресує більше мРНК та прозапальних білків після обробки LPS, ніж ті, що отримані з мозку диких мишей [19].

Хоча in vivo комбінований вплив на різні популяції клітин та/або непрямий вплив не можна виключити, ми показали, що ApN у своїх глобулярних та цілих формах чинить безпосередній протизапальний, профілактичний та лікувальний вплив на мікроглію. Лікування gApN дійсно дозволяє зменшити секрецію прозапальних цитокінів мікроглією, що активувалася раніше in vivo. GApN також обмежує секрецію прозапальних цитокінів мікроглією, обробленою ex vivo LPS [19]. Ці протизапальні ефекти ApN специфічні для мікроглії: gApN не впливає на мишачі астроцити, стимульовані LPS у первинних культурах [19]. У клітинній лінії мікрогліальних клітин BV2 миші gApN залежно від дози знижує експресію мРНК та прозапальних білків, а також окислювальні та нітрозативні стреси, спричинені лікуванням LPS. ApN діє на мікроглію через свій рецептор AdipoR1 і індукує сигнальний шлях за участю AMPK (АМФ-активована протеїнкіназа). Нарешті, це також заважатиме транслокації субодиниці p65 NF-κB, індукованої LPS, що пояснювало б його протизапальну дію (рис. 2) [19].