L; ожиріння в генах для науки
Розпочате п'ятнадцять років тому дослідження генетичних факторів ожиріння виявило понад 70 генів, чиї варіації схильні до захворювання.
Розташування регіонів, де виражаються виявлені на сьогодні гени, схильні до ожиріння. Більшість з цих генів контролюють почуття голоду або наповненості мозку або беруть участь у розвитку та підтримці жирової жирової тканини. Деякі гени також відіграють роль у діяльності скелетних м’язів, виробленні гормонів, які контролюють апетит у кишечнику, або захисті шлунка від бактеріальних інфекцій. Функція багатьох генів схильності до ожиріння залишається відкритою.
Ожиріння, генетичне захворювання? Питання до недавнього часу викликало у людей посмішку, оскільки домінуючий дискурс вказував на “довкілля” як на ідеального винуватця. Сьогодні ми знаємо, що якщо на рівні населення спосіб життя відіграє провідну роль у поточній епідемії ожиріння, насправді саме наша індивідуальна сприйнятливість - генетична чи епігенетична - визначає нашу вагу долі та метаболізму. Його показали десятки тисяч близнюків різного віку. Таким чином, 70 відсотків коливань індексу маси тіла (відношення ваги в кілограмах до квадрата висоти в метрах) мають генетичне походження, хоча вплив генів може значно зменшитися у тих, хто потребує інтенсивної фізичної активності або на користь здорового харчування.
З цього випливають дві хороші новини: оточуюче середовище не всіх нас визначає ожирінням, оскільки деякі з нас захищені своїм генетичним спадком (і ніколи не ожиріють); і навіть якщо ми не набрали правильної партії в генетичній лотереї, ми можемо протистояти цим генам та песимізму, що оточує його. Давайте подивимось на стан знань про гени ожиріння та про те, що вони нам говорять про генез цієї хвороби.
Ожиріння внаслідок однієї мутації
Певні форми ожиріння, відомі як моногенні, іноді екстремальні, пов’язані з наявністю однієї мутації в гені. Наразі вісім генів (леп, лепр, mc 4 r, pomc, pcsk 1, bdnf, ntkr 2, sim 1) були визначені, спочатку у мишей, а потім у людей, як відповідальні за такі форми ожиріння: люди з мутація одного з цих генів має велику ймовірність страждати ожирінням. Всі ці гени призводять до синтезу ключових білків у центральному шляху регулювання споживання їжі та ваги: шлях насичення, викликаний виробленням гормону, лептину, в жировій тканині (жировій тканині).
Серед цих форм ожиріння можна вилікувати лише вроджений дефіцит лептину (який в даний час стосується 33 пацієнтів у всьому світі), принаймні до тих пір, поки щодня вводяться ін’єкції рекомбінантного лептину людини. Нав'язливий голод зникає, а пубертатний розвиток стає нормальним.
Близько п'яти відсотків пацієнтів із ожирінням мають один мутований ген. Більшість із цих випадків зумовлені мутацією гена mc 4 r, яка блокує його експресію; цей ген кодує меланокортиновий рецептор 4, нейропептиди, що виділяються в гіпоталамусі під час активації лептином шляху насичення. Однак ці показники значно різняться залежно від географічного походження досліджуваних. Наприклад, ми показали, що ожиріння, спричинене мутаціями гена mc 4 r, у Греції є рідкісним, але в Пакистані. Існують, ймовірно, інші моногенні форми ожиріння.
Моногенні форми ожиріння є крайніми, коли дві копії одного гена (одна копія від матері, одна від батька) мутуються. Ці важкі випадки детально вивчаються, оскільки вони допомагають виявити нові гени, що беруть участь у ожирінні; однак більшість людей з ожирінням страждають на більш помірні форми ожиріння, які здебільшого не є моногенними, а полігенними, тобто пов'язаними з декількома мутованими генами. Спочатку ми шукали причину загального ожиріння в генах модуляторів метаболізму, що виражаються в жировій або м’язовій тканині, з ідеєю, що енергетичний дисбаланс пов’язаний насамперед з відсутністю енергетичних витрат.
Цей підхід був безрезультатним до недавнього дослідження рецептора омега-3 жирних кислот gpr 120. Активація цього рецептора стимулює вироблення інсуліну та секрецію гормонів ситості, таких як glp -1 (глюкагоноподібний пептид 1). Він також бере участь у смаку жиру та виробленні нових жирових клітин, які накопичують жир. У мишей, у яких ген gpr 120 неактивний, частіше розвивається ожиріння при наявності дієти, багатої жирами; секвенування генів у людей виявило мутацію у трьох відсотків населення Європи, яка блокує активність рецепторів та збільшує ризик ожиріння на 60 відсотків.
Понад 60 генів виявлено за п’ять років
Іншим цікавим геном, поміченим таким підходом, є cnr 1, який кодує рецептор ендогенних канабіноїдів, канабісоподібних ліпідних месенджерів. Кілька поширених варіантів гена (мутовані копії) схильні до ожиріння та метаболічного синдрому, пов'язаного з ожирінням (такі симптоми, як високий кров'яний тиск і холестерин, або резистентність до інсуліну), що призвело до підтвердження важливості ендогенного канабіноїдного шляху як модулятор апетиту та медіатор «діабету» (діабет, пов’язаний із ожирінням). Нарешті, вивчення моногенного гена ожиріння mc 4 r дозволило виявити два генетичні варіанти, які підсилюють активність 4-х рецепторів меланокортину і, таким чином, захищають суб’єктів, що несуть ту чи іншу з цих мутацій (шість відсотків населення).
Якщо такий підхід дав мало результатів, це частково через безліч потенційно залучених генів та помірний вплив кожного з генів, що беруть участь у полігенному ожирінні. Потрібен був неупереджений цілісний підхід до всього геному. У 1998 році в нашому першому геномному дослідженні сімей з ожирінням взяли участь 700 людей. Серед ідентифікованих 400 поліморфних областей ДНК ми виявили мутації, що вказують на відповідальність чотирьох генів, які беруть участь у контролі рівня ліпідів або апетиту.
Все пришвидшилося після послідовності геному людини в 2001 році та виявлення мільйонів частих варіантів ДНК, які частково пояснюють людське різноманіття. І завдяки розробці чіпів ДНК, які сьогодні дозволяють вивчити за десять хвилин чотири мільйони генетичних поліморфізмів, тобто мутованих послідовностей у відомих генах. Менш ніж за п’ять років було виявлено та підтверджено понад 60 генів або послідовностей, що беруть участь у ожирінні, проте, як і багато сірих зон у фізіології цього захворювання. Найкращий приклад - ген fto (відкритий одночасно нами та англійською групою), який у 2007 році дізнався, що певні мутації збільшують ризик ожиріння на 67 відсотків (134 відсотки для людей з цими мутаціями з обох копій гена) і близько трьох кілограмів ваги людей, що не страждають ожирінням. Ген fto на сьогоднішній день є тим, який найбільше схильний до ожиріння та збільшення ваги. Незважаючи на це, ми досі не знаємо функції
білок, який він кодує, і як його мутація збільшує схильність до ожиріння. Недавня робота показала роль епігенетичного контролю (модуляція експресії генів навколишнім середовищем, не змінюючи послідовності ДНК) розвитку та підтримки жирової тканини.
У період з 2009 по 2012 рр. Кількість досліджень, що вивчають генетику індексу маси тіла або важкого ожиріння з використанням чіпів ДНК, зросла в геометричній прогресії, що призвело до відкриття майже 40 нових генів або послідовностей. Більшість із них виражаються в мозку і, як вважають, беруть участь у регуляції насичення та механізмах стимулювання споживання їжі.
Тоді генетики задавались питанням, чи сприяють гени створенню профілю ожиріння, наприклад, "яблуко" (жир накопичується переважно в черевній області) або "груша" (запаси жиру важливіші навколо нього). Стегна). Це питання було тим цікавішим, оскільки надмірне накопичення жиру в черевній області частіше супроводжується ускладненнями, такими як діабет або серцево-судинні захворювання. Використовуючи вимірювання розподілу маси жиру (окружність талії, окружність талії/співвідношення окружності стегна) та мікронабори ДНК, було виявлено 19 генів, з яких лише 5, як відомо, вже схильні до ожиріння. Більшість із цих генів бере участь у розвитку та метаболізмі жирової жирової тканини, і ефект половини цих генів посилюється у жінок.
Втрата шматочка хромосоми
Геноміка також виявила, що структурні зміни в геномі схильні до ожиріння. Якщо кожна людина має дві копії свого геному, іноді трапляються варіації - делеція (втрата фрагмента ДНК), дуплікація, транслокація (витіснення), інверсія.
Структурні варіації геному пов’язані з різними захворюваннями, і зараз встановлено, що вони пов’язані з ожирінням. Характерно, що два незалежних дослідження показали, що рідкісне видалення фрагмента (16p11.2) хромосоми 16 збільшує ризик ожиріння на 50 відсотків. Ця делеція, яка пояснювала б 0,7 відсотків випадків захворюваності на ожиріння, раніше була пов'язана з аутизмом, шизофренією та розумовою відсталістю - особливості, виявлені у більшості людей з ожирінням, які переносять делецію. І навпаки, рідкісні суб’єкти (в середньому 1/2000), що представляють надмірну кількість копій цього самого регіону (три замість двох), відчувають труднощі з годуванням і в 20 разів більший ризик розвитку захворювання.
Уражена область хромосоми 16 має близько 30 генів, серед яких ген sh 2 b 1 з’являється для пояснення фенотипу ожиріння. Він кодує білок, який взаємодіє з регулятором чутливості до лептину. Крім того, миші з інактивованим геном годують значно більше, розвивають важку резистентність до інсуліну та виявляють надлишок лептину - характеристик, які виявляються у пацієнтів із ожирінням при делеції. Навпаки, надмірна експресія sh 2 b 1 у мишей викликає стійкість до ожиріння у відповідь на жирну дієту. Генетичний варіант у регіоні sh 2 b 1 також асоціюється із загальним ожирінням.
Спорт для боротьби зі своїм геномом
Нові покоління секвенсорів з дуже високою пропускною здатністю (які послідовно розподіляють 3,5 мільярда нуклеотидів геному за один тиждень) дадуть змогу зробити вичерпну інвентаризацію цих структурних порушень та оцінити їхній внесок у генетичний ризик ожиріння. Поряд із цим генетичним підходом до ожиріння, генетики вивчають, чи впливає навколишнє середовище на схильність до ожиріння, пов’язане з перерахованими генетичними варіантами. Найбільш вражаючі результати стосуються впливу спорту на збільшення ваги, пов'язаного з мутаціями гена fto: вплив мутованих генів fto на збільшення ваги відзначається в контексті малорухливого способу життя, але скасовується інтенсивною практикою "спорту". для підлітків та дорослих. Нещодавнє дослідження, в якому взяли участь 20 000 англійських випробовуваних та 12 генів, схильних до ожиріння, підтвердило сприятливий ефект спорту у боротьбі із збільшенням ваги через генетичні причини: кожен додатковий алель ризику в середньому призводить до приросту. 370 грамів у спортсменів.
Після відкриття понад 70 генів або регіонів, пов’язаних із ожирінням, випливає кілька висновків. Перш за все, ця патологія - це перш за все генетичне захворювання харчової поведінки. Отже, ми не всі рівні в своєму почутті голоду, люди, генетично запрограмовані на голод, є більш вразливими до вимог сучасного суспільства, що характеризується майже необмеженим доступом до їжі. Здається, на нашу харчову поведінку впливають набагато більше біологічні процеси, аніж наша проста воля, яка повинна змусити наше суспільство сприймати ожиріння з менш звинувачуючим поглядом.
Нещодавні відкриття в генетиці також підривають догму ожиріння, який не їсть більше, ніж інший, але який приносить користь усім: навіть у крайньому випадку моногенного дефіциту типу mc 4 r, контроль суворого прийому їжі запобігає розвитку ожиріння. Крім того, немає великої різниці в генетичній архітектурі між ожирінням дітей та ожирінням дорослих. Однакові гени призводять до обох. Тому саме середовище має значення.
Іншим вражаючим фактом є те, що різниця між особинами з надмірною вагою та особами із патологічним ожирінням пояснюється більше кількістю накопичених генетичних варіантів, ніж різними генетичними варіантами. Крім того, характеристики ожиріння залежать більше від природи генетичного варіанту (більш-менш шкідливого, поліморфізм проти делеції), ніж від характеру відповідного гена. Нарешті, наслідки регулярних занять спортом або збалансованого харчування на набір ваги є тим більш корисними, коли генетична спадщина піддана ризику.
У найближчі роки генетична карта схильності до ожиріння повинна стати чіткішою. Слід розкрити нові біохімічні шляхи, що беруть участь у регуляції апетиту. Надії зосереджені на ранньому виявленні осіб з високим ризиком шляхом підходів, що поєднують інформацію з геному, а також з епігеному (всі епігенетичні модифікації геному), з транскриптома (продукти транскрипції генів), мікробіом (бактерії кишкової флори) та навколишнє середовище. Тоді превентивна медицина та індивідуальна допомога можуть бути застосовані до