Лактатний ацидоз Виявлення причини PDF Безкоштовно завантажити

Лактоацидоз: відстеження причини? Дитяча метаболічна медицина проф. БІЛЯ. Педіатричні захворювання нирок, печінки та обміну речовин

Клітинне енергозабезпечення (АТФ) Окисне фосфорилювання в мітохондріях (38 моль АТФ/моль глюкози) Анаеробний гліколіз у цитозолі (2 моль АТФ/моль глюкози)

Мітохондрії електростанції клітини

Мітохондрії Фізіологічна функція: Аеробне виробництво енергії (окисне фосфорилювання): ADP + Pi ATP

Виробництво альтернативної енергії глюкози лактату: Гліколіз: ADP + глюкоза лактат + ATP Ішемія Гіпоксія Кисень H2O

При лактатному ацидозі сам по собі нетоксичний альтернативний енергетичний субстрат для головного мозку (недоношені діти/глікогеноз типу 1) Супутній ацидоз має негативні ефекти (ефект катехоламіну)

З футбольними тренерами простіше. Я особливий Я звичайний Ж. Моурінью - Тоттенхем Дж. Клопп Ліверпуль ФК Лактоацидоз вимагає спеціальної діагностики

При молочнокислому ацидозі виключаються банальні причини (нормальний), гіпоксія (включаючи анемію), ішемія (пухлина: аеробний гліколіз, ефект Варбурга), попередні аналітичні помилки (застійні явища)

Лабораторні випробування на V.a. IEM (спеціальний) з молочнокислим ацидозом (1) Лактат (незмочений у фтористому моноветті) Піруват (незатухлий) Амінокислоти (аланін?)

М'язи циклу Кейхілла, серце, кора нирок, мозок, адипоцити, тонка кишка, еритроцити (глікоген) глюкоза піруват лактат GOT аланін кров глюкоза піруват аланін лактат печінка глікоген глюкоза піруват аланін

Лабораторні дослідження на IEM Va з лактоацидозом (2) Лактат (плазма, не перевантажений у фтористому моноветті) Піруват (плазма, не перевантажена) Амінокислоти (плазма, аланін?) Кетонові тіла (плазма, не перевантажена, HOB/AcAc) Кислотно-основний статус, включаючи аніонну щілину (Na- Cl-HCO3) Ацилкарнітин у сухій крові Органічні кислоти в сечі (лактат, проміжні продукти цитратного циклу, органічна ацидурія)

Гліколіз Бета-окислення Респіраторний ланцюг ATP 1 x NADH + H + I 4H + Піруват LK-Acyl CoA 1 x FADH 2 Ацетил-CoA II Лактат CPT2 Цитратний цикл III 2H + Карнітин LK-Acyl CoA CoA CPT1 CAT Карнітин LK-Acyl Carnitine 3 + H + 1x FADH 2 IV V 2H + ADP + Pi цитозольний мітохондріальний матрикс кисню ATP

ІЕМ з лактоацидозом Мітохондріопатії (дефекти дихального ланцюга) Дефіцит піруватдегідрогенази (PDH) Гікогеноз 1 типу (хвороба Фон Гірке) Дефіцит фруктози 1,6 бісфосфатази

Глюкоза Глюкоза Lak/Pyr: NADH/NAD у цитозолі HOB/AcAc: NADH/NAD у мітохондрії

ІЕМ із вторинним молочнокислим ацидозом Органоацидурія (метилмалонова ацидурія, пропіонова ацидурія) Порушення окислення жирних кислот (довголанцюгові) Дефекти циклу сечовини

Лактоацидоз: неспецифічні причини Дефіцит тіаміну (вітаміну В1) Гостра печінкова недостатність (частково внаслідок ІЕМ) Епілептичні напади

Цільові скринінгові захворювання (з вторинним молочнокислим ацидозом) Дефіцит біотинідази Класична галактоземія Аміноацидопатії: ФКУ, HPA, MSUD Порушення окислення жирних кислот: Дефіцит MCAD, LCHAD, VLCAD Дефекти карнітинового циклу: CPT I, CPT II, дефіцит транслокази Органоацидурія (глюкоза), IVA (ізовалерианова ацидемія) гіпотиреоз AGS гепаторенальна тирозинемія

Мітохондріопатія Клінічні симптоми: часто мультисистемне захворювання (скелетні м'язи, серце, ЦНС, нирки, печінка, кістковий мозок тощо)

Мітохондріопатія Причина: Знижена активність комплексів дихальних ланцюгів I-V піруватдегідрогенази (PDH)

Дефіцит глюкози PDH: співвідношення Lak/Pyr та HOB/AzAz нормальні

Дефект дихального ланцюга Лабораторна діагностика (1): співвідношення лактату та лактату/пірувату кетонові тіла та співвідношення ß-HOB/AcAc аланін Органічні кислоти в сечі (проміжні продукти цитратного циклу, дикарбонові кислоти)

Гліколіз Бета-окислення Респіраторний ланцюг ATP 1 x NADH + H + I 4H + Піруват LK-Ацил КоА 1 x FADH 2 Ацетил-КоА II Лактат CPT2 Цитрат Цикл III 2H + Карнітин LK-Ацил CoA CoA CPT1 CAT Карнітин LK-AcylH + H + 1x FADH 2 IV V 2H + ADP + Pi Cytosol Мітохондріальна матриця Кисень ATP

Дефект дихального ланцюга Лабораторна діагностика (1): співвідношення лактат та лактат/піруват кетонових тіл та співвідношення ß-HOB/AcAc аланін Органічні кислоти в сечі: проміжні продукти цитратного циклу, дикарбонові кислоти

Пік лактату в МРТ-спектроскопії

Дефект дихального ланцюга Лабораторна діагностика (2): гістологія/електронна мікроскопія вимірювань ферментів дихального ланцюга I-V (фібробласти, м’язи, серце та ін., Печера: тканинна специфічність) та респіметрія PDH у молекулярній генетиці свіжих тканин

МІТОХОНДРІОПАТІЯ A: фарбування ВІН B: COX (коричневий) & SDH (синій) C: фарбування Гоморі-трихромом (RR-волокно) D: EM

Функціональне тестування в тканині

Глікогеноз I типу Патофізіологія Дефект глюкозо-6 фосфатази (GSD Ia) Дефект мікросомального транспортера фосфату G 6 (GSD Ib)

Жирні кислоти Холестерин Рибоза-5-П Глікоген Ацетил-КоА IMP Глюкоза-1-Р Лактат Піруват Ксантин Глюкоза-6-П Фруктоза-6-П Фруктоза-1,6-Р G6Pase Сечова кислота Глюкоза-6-Р Глюкоза + P Глюкоза G6PT ER

Довголанцюгові жирні кислоти Acyl-CoA Malonyl-CoA CPT I Acetyl-CoA-Carboxylase Acyl- Carnitine CAC Acyl- Carnitine Carnitine CPT II Acyl- CoA ß-oxidation Acetyl- CoA Acetyl- CoA TCA Citrate Cytosol Mitochondrial Matrix

Глікогеноз I Гіпоглікемія (дефіцит глюкози-6 фосфатази) Гіпокетоз (МалонілCoA інгібує CPT 1 у печінці) Гіпокетотична гіпоглікемія

Мозок та енергетичний метаболізм кетонові тіла вільні жирні кислоти (кров) глюкоза (кров, глікоген)

Візьміть додому повідомлення Найпоширенішими причинами лактатного ацидозу є гіпоксія, ішемія та анемія. Необхідно уникати попередніх аналітичних помилок. Тривалі судоми та гостра дисфункція печінки можуть призвести до лактоацидозу. Важливими метаболічними диференціальними діагнозами є дефекти мітохондріального дихального ланцюга, дефіцит PDH, глікогеноз 1 типу та фруктоза - Дефіцит органоацидурії та розладів окислення жирних кислот, а також дефекти циклу сечовини можуть призвести до вторинного молочнокислого ацидозу (у разі метаболічного кризу)

Візьміть додому повідомлення Первинна діагностика незрозумілого лактоацидозу: лактат, лактат/піруват та співвідношення HOB/AzAz, ацилкарнітиновий профіль, органічні кислоти в сечі Подальша діагностика: молекулярна генетика, МРТ із спектроскопією, аналіз ферментів дихальних ланцюгів, гістологія/електронна мікроскопія/фіброз шкіри, збір крові або ДНК, якщо пацієнт помирає

Якщо ви бачите зло, ви дієте негайно, тобто негайно виліковуєте симптом (J.W. Goethe, Maximen und Reflexionen)

Відділ принципів терапії UCD та/або відділ звання та/або дата педіатрії та метаболізму

Утворення кетонових тіл AcAcCoA AcCoA AcCoA HMGCoA дихальний ланцюг AcAc AcAc AcAc HOB HOB HOB Mitochondrium Ерфурт 2019

МІТОХОНДРІОПАТІЯ Спадщина: аутосомно-рецесивна (ядерна ДНК) материнська (mtdna) спонтанна мутація Мітохондрії та печінка

МІТОХОНДРІОПАТІЯ (1): Еу- до гіперкалорійного харчування з обмеженою кількістю вуглеводів Немає препаратів, що інгібують ферменти дихальних ланцюгів (вальпроат, барбітурати) Немає препаратів, що погіршують синтез білка мітохондрій (тетрацикліни, хлорамфенікол) Мітохондрії та печінка

МІТОХОНДРІОПАТІЯ (2): Вітаміни/кофактори Коензим Q10: 4-5 мг/кг/добу Ідебенон 90 мг/добу Рибофлавін: 40-100 мг/добу Тіамін: 40-300 мг/добу Альфа-ліпоєва кислота: 10-50 мг/добу Токоферол (Vit.E): 100-1000mg/d Вітамін K1: 0,4 mg/kg/d Вітамін C: 60 mg/kg/d Мітохондрії та печінка

Звіт Кокрана: немає доказів того, що терапія кофактором/вітамінами корисна в клінічних умовах (виняток: ІЕМ коферменту Q, тіаміну) Мітохондрії та печінка

FADH II I III IV NADH O 2 Рис. 5 АТФ АТФ АТФ Вітамін К Вітамін С Мітохондрії та печінка

МІТОХОНДРІОПАТІЯ (3): Креатин: 4-10 г/день Na-сукцинат: 150 мг/кг/день при комплексному I-дефіциті DCA: 15-200 мг/кг/день Карнітин: 50-100 мг/кг/день у 3 Дози кетогенної дієти при складній I-дефіцитній трансплантації. Мітохондрії та печінка

Звіт Кокрана: немає доказів того, що терапія кофактором/вітамінами корисна в клінічних умовах (виняток: ІЕМ коферменту Q, тіаміну)

Енергетичний метаболізм мієлінованих аксонів Капілярний астроцит Нейрон Мієліновий канал Мієліновий канал Мієлінова оболонка Мієлін Ранв'є Вузол Змінено від Saab et al. Curr Opin Neurobiol 2013 ATP Axon Periaxonal Space Seoul 3-16

Метаболізм глюкози в мієлінованих аксонах: дисфункція мітохондрій G-ліза ATP Glut 1 Mito MCT 1 MCT 2 Mito ATP ATP Лактат ATP ATP Сеул 3-16

Глюкоза Енергетичний метаболізм немієлінованих аксонів: дисфункція мітохондрій G-ліза ATP Glut 1 Mito ATP Лактат ATP Сеул 3-16

Acyl- CoA + Carnitine Довголанцюгові жирні кислоти Acyl- Carnitine CPT I CAC Acyl- Carnitine CPT II Acyl- CoA ß-окислення

Окислення довголанцюгових жирних кислот Ерфурт 2019

Довголанцюгові жирні кислоти Acyl-CoA Malonyl-CoA CPT I Acyl- Carnitine Acetyl-CoA-Carboxylase CAC Acyl- Carnitine Carnitine Acyl- CoA CPT II ß-окислення Ацетил-CoA Кетонові тіла Ацетил-CoA TCA Цитозол Енергетичний цитрат Мітохонд 2019

Довголанцюгові жирні кислоти Acyl-CoA Malonyl-CoA CPT I Acyl- Carnitine Acetyl-CoA-Carboxylase CAC Acyl- Carnitine Carnitine CPT II Acyl- CoA β-окислення