Лейкемія (рак крові)
Лейкемія або гіперлейкоцитоз (грец. Λευχαιμία leuchaimia, від давньогрецького λευκός leukós «білий» та αἷμα haima «кров»), іноді також називаний рак крові або лейкоз, є захворюванням кровотворної системи. Вперше це було описано в 1845 році Рудольфом Вірховом, який також придумав це ім’я.
Лейкемія характеризується підвищеним утворенням білих кров'яних тілець (лейкоцитів) і, перш за все, їх нефункціональних попередників. Ці лейкозні клітини поширюються в кістковому мозку, пригнічують звичне там утворення крові і, як правило, також у великій кількості з’являються в периферичній крові. Вони можуть проникати в печінку, селезінку, лімфатичні вузли та інші органи і тим самим погіршувати їх функцію. Порушення кровотворення призводить до зниження нормальних компонентів крові. Анемія розвивається через брак еритроцитів, що несуть кисень (еритроцити), брак тромбоцитів, що зупиняють кровотечу (тромбоцити), та відсутність функціональних лейкоцитів (лейкоцитів).
Залежно від перебігу, розрізняють гострий і хронічний лейкоз (див. Перебіг захворювання). Гострі лейкози - це хвороби, що загрожують життю, і якщо їх не лікувати, він може призвести до смерті протягом декількох тижнів або місяців. Хронічний лейкоз, як правило, триває кілька років і часто протікає безсимптомно на ранніх стадіях.
Симптоми
Хронічний лейкоз
Хронічний лейкоз часто виявляється випадково шляхом планового обстеження і зазвичай починається підступно. Загальними симптомами хвороби, такими як нездужання та втома, зниження працездатності, а також лихоманка, нічне потовиділення та втрата ваги можна назвати першими ознаками. Також можуть виникати набряки селезінки та лімфатичних вузлів, а також свербіж, висип та інфекції.
Гострий лейкоз
Симптоми гострого лейкозу дуже різноманітні. Часто це може бути наслідком повного здоров’я і виражати себе як серйозна клінічна картина, наприклад B. блідість, слабкість, схильність до кровотеч із спонтанними синцями або після незначних травм та петехій. Характерна також сприйнятливість до інфекцій з лихоманкою, а також набряклість лімфатичних вузлів, збільшення селезінки та печінки, а іноді і біль у кістках. У багатьох випадках пацієнти також скаржаться на збільшення носової кровотечі та гінгівіт. Інші симптоми включають втрату ваги, втрату апетиту, втому та пітливість вночі.
Важливо, щоб жоден із цих симптомів не був характерним для хронічного або гострого лейкозу, оскільки всі згадані скарги або розлади також можуть виникати при інших захворюваннях!
Класифікація та діагностика
Класифікація лейкозу базується на морфологічних та імунологічних властивостях клітин лейкемії. В останні роки цитогенетичні та молекулярно-біологічні характеристики також стають все більш важливими. Залежно від типу клітини, що проводиться, спочатку проводиться диференціація мієлоїдного та лімфатичного лейкозу. Мієлоїдні лейкози починаються з клітин-попередників гранулоцитів, в більш широкому розумінні також еритроцити та тромбоцити, лімфатичні лейкози впливають на лімфоцити та їх клітини-попередники.
Основні види лейкемії:
- гострий мієлоїдний лейкоз (ОМЛ)
- гострий лімфобластний лейкоз (ALL)
- хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ), є однією з низькоякісних неходжкинських лімфом
- хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) зараховується до числа хронічних мієлопроліферативних захворювань.
Підозрюваний діагноз часто вже можна поставити на основі аналізу крові та диференціального аналізу крові, але точна класифікація зазвичай вимагає аспірації кісткового мозку.
Хронічні мієлопроліферативні захворювання, пов’язані з ХМЛ, які, однак, не відповідають критеріям злоякісного захворювання і тому не зараховуються до форм лейкемії, рідше
- Поліцитемія (PV) - тут основна увага приділяється кількості еритроцитів у крові. Інші клітинні ряди, тобто лейкоцити та тромбоцити, зазвичай також уражаються - і
- есенціальна тромбоцитемія (ЕТ) - тут основна увага приділяється збільшенню тромбоцитів у крові та їх можливому обмеженню функції.
Епідеміологія та причини
Окремі типи лейкемії мають типовий віковий розподіл. ALL є найпоширенішим лейкозом у дітей і рідше серед дорослих. АМЛ посідає друге місце серед дітей і є найпоширенішим гострим лейкозом у дорослих, пік - понад 60 років. ХЛЛ практично ніколи не зустрічається у дітей і є типовою формою лейкемії у літніх людей. ХМЛ набагато частіше зустрічається у дорослих, ніж у дітей.
Причини лейкозу ще не з’ясовані. Особливо у випадку гострих форм, причини, як правило, незрозумілі і не можуть бути приведені в причинно-наслідковий зв’язок з патогенними факторами. Обговорюються наступні потенційно запускаючі фактори:
- Такі хімічні речовини, як бензол,
- попереднє лікування цитостатиками (особливо алкілуючими агентами) через інше захворювання (наприклад, солідна пухлина),
- іонізуюче випромінювання,
- різні віруси,
- генетична схильність
Причини лейкозу у дітей
У Німеччині щороку щорічно діагностують рак 1800 дітей, приблизно третина з них мають лейкемію [UICC]. Тут теж причини здебільшого невідомі.
Контрольне дослідження показало, що у пацієнтів із синдромом Дауна ризик лейкемії у 20 разів вищий порівняно із загальною популяцією.
Є вказівки на те, що фактори навколишнього середовища (іонізуюче та неіонізуюче випромінювання, а також пестициди) можуть бути потенційними факторами ризику і що "добре навчена імунна система дитини" (цитата з) має захисний ефект. Дослідження дітей у місті Басра на півдні Іраку виявило збільшення рівня лейкемії приблизно вдвічі між 1993 і 2007 роками. Бензольні сполуки від палаючих нафтових родовищ, імпровізованих автозаправних станцій або навіть снарядів із збідненого урану - можливі тригери.
Подальший захист та фактори ризику обговорюються.
терапія
Основою лікування лейкемії є терапія цитостатиками. Подальшими принципами лікування є терапія високими дозами з аутологічною інфузією стовбурових клітин та алогенною трансплантацією кісткового мозку або стовбурових клітин. Як і при переливанні крові, для цього потрібен відповідний донор кісткового мозку. Профілактична або терапевтична променева терапія має другорядне значення. В останні роки з’явились нові терапевтичні варіанти завдяки використанню моноклональних антитіл та нових препаратів, які спеціально втручаються в процеси захворювання, таких як іматиніб та дазатініб (два інгібітори тирозинкінази) при ХМЛ та позитивні хромосомні філадельфійські ALL або ATRA при промієлоцитарному лейкозі. відкрив. У терапії лейкозу існують значні відмінності між окремими формами; подробиці терапії представлені у відповідних статтях.
Лейкемія у людей з синдромом Дауна (трисомія 21)
Хромосомні транслокації при лейкемії людини
Взаємні транслокації характерні для лейкемії та лімфоми, за винятком солідних пухлин. Взагалі кажучи, транслокації є характеристикою приблизно трьох відсотків усіх пухлин. У загальній складності 14000 різних каріотипових змін пухлин було описано понад 100 повторних транслокацій (Mitelman 91). Хромосомні зміни при гематологічних захворюваннях є загальними і різноманітними. Табличний огляд повинен спочатку створити уявлення про різноманітність явищ. Спочатку перераховані транслокації хромосом, а потім делеції хромосом. Решта статті розділена на три частини. Спочатку обговорюються хромосомні зміни при мієлоїдному лейкозі. У наступному розділі представлено лімфатичний лейкоз та представлено зразкове обстеження точки зупинку. Нарешті, коротко буде обговорено лімфому Буркітта.
Онкогени при лейкемії - транслокації
| білка- чудово | Онкоген | Трансло- катіон | пухлина | Часто- швидкість |
| Тирозин- Кінази | c-abl/bcr | t (9; 22) (q34; q11) | CML | 95% |
| c-abl/bcr | t (9; 22) (q34; q11) | ВСЕ | 10% | |
| вісь | t (;) (;) | CML | ?% | |
| TF | гени myc/Ig | t (8; 14) (q24; q32) | BL | 100% |
| попередньо B-ALL | 10% | |||
| T-ALL | 10% | |||
| E2A/АТС | t (1; 19) (q23; p13) | попередньо B-ALL | 10% | |
| E2A/HLF | t (17; 19) (q22; p13) | попередньо B-ALL | 10% | |
| Долина-1/TCR | t (1; 14) (p32; q11) | T-ALL | 20% | |
| Долина-1/СІЛ | t (1;) (p32;) | T-ALL | 20% | |
| Долина-2/TCR | t (7; 9) (q35; p13) | T-ALL | 10% | |
| Lyl-1/TCR | t (7; 19) (q35; p13) | T-ALL | 5% | |
| Ttg-1/TCR | t (11; 14) (pls; q11) | T-ALL | 10% | |
| Ttg-2/TCR | t (11; 14) (p13; q11) | T-ALL | -10% | |
| Гени HD: | Hox-11/TCR | t (10; 14) (q24; q11) | T-ALL | 7% |
| HRX | т (11q23) | Мультилінаж | ?% | |
| Рецепт- цілі: | RARA/ПМЛ | t (15; 17) (q21; q21) | ПМЛ | 100% |
| bcl гени: | bcl-1/Ig | t (11; 14) (q32; q21) | CentroCyt | 30% |
| CLL | 3% | |||
| bcl-2/Ig | t (14; 18) (q13; q32) | Фолл | ||
| Різниця | 20% | |||
| CLL | 5% | |||
| bcl-3/Ig | t (14; 19) (q32; q13) | CLL | ||
| Інший: | DEK/CAN | t (6; 9) (p23; q34) | AML/MDS | |
| ВСТАНОВИТИ/МОЖЕТЕ | t (;) (;) | AML, MDS | ||
| MLL | т (11q23) | AML, ALL | ||
| ТАН-1 | t (7; 9) (q34; q34.3) | T-ALL | 42% | |
| AML-1 | t (8; 21) | AML | ||
| Іл-3 | t (5; 14) (q31; q32) попередньо B-ALL |
Наступна таблиця дає огляд хромосомних делецій при різних лейкозах людини.
Онкогени при лейкозах - делеції
| Білковий клас | пухлина | частота |
| гени ras | AML | 50% |
| ВСЕ | 15% | |
| CML | 5% | |
| с53 | CML | 20% |
| AML | 3-7% | |
| попередньо B-ALL | 2% | |
| T-ALL | 2% | |
| BL | 30% | |
| CLL | 15% | |
| РБ-1 | Ph1 + -ВСІ | 30% |
| AML | 3% | |
| AMML | 25% | |
| T-ALL | 20% | |
| WT-1 | AML | 20% |
Хромосомні транслокації при хронічному мієлоїдному лейкозі (ХМЛ)
При хронічному мієлоїдному лейкозі 95 відсотків усіх обстежених дотепер випадків призводять до злиття гена c-abl у хромосомі 9q34 з геном bcr у хромосомі 22q11, в результаті чого змінюється хромосома, Філадельфійська хромосома, і експресія химерного білка, продукту abl/bcr, який зустрічається у трьох варіантах як p190, p210 та p230 і має активність тирозинкінази. Злитий білок призводить до конститутивної активації абл-тирозинкінази і стимулює різні сигнальні шляхи, наприклад B. p21 Ras, PI3 Кіназа, Jun, myc.
Хромосомні транслокації при гострому мієлоїдному лейкозі (ОМЛ)
Велику кількість різних мутацій можна виявити при гострому мієлоїдному лейкозі. При АМЛ мутації в локусі N-ras виявляються приблизно в 50 відсотках обстежених випадків, мутації р53 приблизно у п'яти відсотках обстежених випадків, мутації гена RB-1 менш ніж у трьох відсотках обстежених випадків та мутації приблизно 20-відсоткові зміни в локусі WT-1. Злиття генів SET/CAN, DEK/CAN, MLL та AML-1 було описано в поодиноких випадках. Нижче більш детально охарактеризовані задіяні онкогени.
Хромосомні транслокації при інших мієлоїдних лейкозах
При гострому мієломоноцитарному лейкозі (AMML) часто виявляють мутації в локусі RB-1. Особливістю АМЛ є промієлоцитарний лейкоз, при якому транслокація t (15; 17) (q21; q21) описується у 100 відсотках обстежених випадків, що призводить до злиття ПМЛ та RARa. Гомолог людського триторакса знаходиться в хромосомі 11q23. Транслокації HRX виявляються при біфенотипових лейкозах. Триторакс - це ALL-1.
Хромосомні транслокації при Т-клітинному лейкозі
Наступна таблиця дає огляд виникнення транслокацій при гострому Т-клітинному лейкозі.
Транслокації при Т-клітинних евкеміях
| t (8; 14) (q24; q11) | c-myc | 8q24 | TCR-альфа/дельта | 14q11 |
| t (7; 19) (q35; p13) | TCR-бета | 7q35 | Ліл-1 | 19с13 |
| t (1; 14) (p32; q11) | Долина-1 (Scl, Tcl-5) | 1p32 | TCR-альфа/дельта | 14q11 |
| t (7; 9) (q35; q34) | TCR-бета | 7q35 | Долина-2 | 9q34 |
| t (11; 14) (pl5; q11) | Ром-1 (Ттг-1) | 11р15 | TCR-альфа/дельта | 14q11 |
| t (11; 14) (p13; q11) | Ром-2 (Ттг-2) | 11р13 | TCR-альфа/дельта | 14q11 |
| t (7; 11) (q35; p13) | TCR-бета | 7q35 | Ром-2 | 11р13 |
| t (10; 14) (q24; q11) | Hox-11 (Tcl-3) | 10q24 | TCR-альфа/дельта | 14q11 |
| t (7; 10) (q35; q24) | TCR-бета | 7q35 | Хокс-11 | 10q24 |
| t (7; 9) (q34; q34.3) | TCR-бета | 7q34 | Засмага-1 | 9q34.3 |
Цікаво, що всі впливають на протоонкогенні фактори транскрипції: c-myc, Lyl-1, Tal-1,2 - білки спірально-петльової спіралі; Rhom-1,2 (Ttg-1,2) є білками домену LIM, Hox-11 (Tcl-3) є гомеобоксгеном, а Tan-1 - гомологом. TCR-бета або TCR-альфа/дельта завжди беруть участь. Порівняно послідовні мутації у T-ALLs також виявлені у p53 Jonveaux та у локусі RB Ahuja та Ginsberg, однак, без транслокацій в область переставлених локусів. Якщо досліджувати різні локуси, виявляється наступний розподіл транслокуючих областей.
Транслокація в область TCR-альфа/дельта = 14q11:
Хромосомна локалізація TCR-альфа/дельта-транслокуючих онкогенів
| c-myc | 8q24 |
| Долина-1 | 1p32 |
| Ром-1 | 11р15 |
| Ром-2 | 11р13 |
| Хокс-11 | 10q24 |
Транслокація в область TCR-бета = 7q35:
Хромосомна локалізація TCR-бета-транслокаційних онкогенів
| Ліл-1 | 19p13 |
| Долина-2 | 9q34 |
| Ром-2 | 11р13 |
| Хокс-11 | 10q24 |
| Засмага-1 | 9q34.3 |
Перераховані транслокації на T-ALL мають ряд спільних рис. Вражаються дві типові області кодування: гени TCR та фактори транскрипції. Уражений алель TCR як структурного гена завжди руйнується, а уражений алель фактора транскрипції як структурного гена інтактний, але його регуляція порушується. Найчастіше уражені фактори транскрипції є генами, чужими клітинній лінії. Зазвичай їх функція вважається в контексті диференціації клітин. В області 11p13 точки зупинку скупчені на невеликій ділянці, незалежно від транслокуючої хромосоми партнера. Крім того, транслокації відбуваються в незрілих клітинах, тому слід зробити висновок, що аномальна експресія факторів транскрипції, що бере участь у диференціації клітин нелімфатичної тканини в примітивній лімфоїдній тканині, може зіграти значну роль у злоякісній трансформації.