Лікарський агранулоцитоз

агранулоцитоз являє собою серйозне зниження (нижче 500 елементів/мм3) до відсутності гранулоцитів (нейтрофілів, еозинофілів та базофілів) у крові. Лікарський агранулоцитоз це важкий стан, що представляє рідкісний побічний ефект, який виникає в результаті впливу на процес кровотворення, або через пряму токсичність, або через імунні реакції, викликані певними препаратами у генетично сприйнятливих осіб. Іншими гематологічними станами, які можуть виникнути як несприятливий ефект медикаментозної терапії, є апластична анемія, мегалобластна анемія, гемолітична анемія та тромбоцитопенія. (3, 5, 11)

Епідеміологія

Частота агранулоцитозу в Європі становить 1,6–9,2: 1 000 000 000 і варіюється залежно від географічного регіону, як через різне застосування медикаментозної терапії, так і через різну генетичну сприйнятливість. Захворюваність вища серед літнього населення та жінок, ймовірно, через більший рівень споживання наркотиків у цих категоріях. (1, 3, 6)

Патогенез

У патогенезі лікарського агрануоцитозу беруть участь два основних механізми - пряма токсичність та імунологічно опосередкована токсичність. Препарат може безпосередньо впливати на гемопоетичні стовбурові клітини, мієлоїдні попередники або зрілі гранулоцити. У випадку з препаратами, що впливають на гемопоетичні стовбурові клітини, інтервал між експозицією та появою агранулоцитозу довший, на етапах дозрівання вже є диференційовані стовбурові клітини. Інші препарати впливають на проліферацію мієлоїдних попередників (особливо хлорпромазин). Третій механізм - це руйнування зрілих гранулоцитів у крові або гемопоетичному кістковому мозку із швидшим проявом симптомів. Імунологічні механізми різноманітні. Деякі ліки діють як гаптен, індукуючи утворення антитіл проти гранулоцитів і, отже, їх лізис (пеніцилін, солі золота), інші ліки викликають утворення циркулюючих імунних комплексів зі спорідненістю до гранулоцитів. Інші імунологічні механізми включають активацію комплементу через ANCA (пропілтіоурацил). (7, 8, 11)

Препарати, пов’язані з лікарським агранулоцитозом

Найбільш часто використовуваними препаратами, які можуть викликати агранулоцитоз у генетично сприйнятливих людей, є:

Нестероїдні анальгетики та протизапальні засоби: ацетамінофен (парацетамол), ацетилсаліцилова кислота (аспірин), метамізол (альгокламін) диклофенак, індометацин, ібупрофен, напроксен, піроксикам
Антипсихотичні, седативні, антидепресанти: кломіпрамін, хлорпромазин, клозапін, діазепам, галоперидол, левопромазин, мепробамат, фенобарбітал, рисперидон
Протиепілептичні засоби: карбамазепін, фенітоїн, вальпроєва кислота
Антитиреоїдні препарати: карбімазол, метамізол, пропілтіоурацил
Протиінфекційні засоби: ацикловір, ганцикловір, цефалоспорини, левоміцетин, ципрофлоксацин, кліндаміцин, дапсон, етамбутол, гентаміцин, ізоніазид, лінезолід, макролід, мебендазол, метронідазол, нітрофурантоїн, норніфлоксин, темффрин
Засоби, що застосовуються при лікуванні серцево-судинних захворювань: аміодарон, каптоприл, дигоксин, фуросемід, лізиноприл, ніфедипін, прокаїнамід, пропафенон, пропранолол, раміприл, спіронолактон, тіазидні діуретики
Інші препарати: ацетазоламід, ацетилцистеїн, алопуринол, колхіцин, солі золота, глюкокортикостероїди, леводопа, метоклопрамід, омепразол, ранітидин та ін. (1, 2, 3, 6, 10)

Діагностичний

Клінічна

симптоми є інфекцією, вторинною для лейкопенії, і включає лихоманка, озноб, апатія, астенія з раптовим або прогресуючим початком. Іноді лихоманка може бути єдиною наявною клінічною ознакою. Найбільш поширеними інфекціями, які можуть виникнути, є риніт, фарингіт, гострий тонзиліт, синусит, пневмонія, аноректальні нагноєння. За відсутності лікування природний перебіг агранулоцитозу спрямований на тяжкі інфекції та сепсис, що загрожують життю.

параклінічно

Нейтропенія - PMN нижче 500 елементів/мм3
Рентгенографія легень - може виявити зміни, характерні для пневмонії
Посіви бактерій мокротиння, сечі, калу, посіви крові, культури на специфічних для грибів середовищах можуть визначити збудника, відповідального за інфекцію, вторинну до нейтропенії. Найпоширенішими інфекціями є кишкова паличка, клебсієла, синьогнійна паличка, золотистий стафілокок, Streptococcus viridans, Enterococcus spp, Candida, Aspergillus.
Мієлограма визначає гіпоплазію мієлоїдної лінії.
Імунологічні тести дозволяють виявити антинейтрофільні антитіла.

Диференціальна діагностика

Диференціальний діагноз включає мієлодиспластичні синдроми та гострий лейкоз, важкі інфекції та сепсис, гіперспленізм, синдром Фелті, системний червоний вовчак, синдром Шегрена.

Діагностичні критерії

Нейтрофіли нижче 500 елементів/мм3, незалежно від того, пов’язані вони з лихоманкою чи іншими ознаками інфекції
Виникнення агранулоцитозу протягом або через 7 днів після впливу препарату, з нормалізацією показників крові приблизно через місяць після припинення прийому та відповідного лікування
Рецидив агранулоцитозу при відновленні відповідального введення

Критерії виключення включають вроджену нейтропенію або імунно-опосередковану нейтропенію, нещодавні інфекційні захворювання, особливо вірусні, хіміотерапію, променеву терапію або недавню імунотерапію, вже існуючі гематологічні захворювання. (4, 5, 6, 8)

Лікування

Підтримуюче лікування полягає у припиненні прийому відповідального препарату, госпіталізації пацієнтів, моніторингу життєво важливих функцій та проведенні повторних посівів мокротиння, сечі, калу, крові. Поточні інфекції лікуються специфічними протиінфекційними засобами (антибіотиками, противірусними, протигрибковими), а для тих, хто сприйнятливий, застосовуються профілактичні заходи, які включають належну гігієну, обмеження впливу інфекційних факторів, обмеження контакту з іншими шляхом ізоляції пацієнта та використання профілактичної антибіотикотерапії. Гемопоетичні фактори росту, особливо G-CSF (гранулоцит-колонієстимулюючі фактори) - фільграстим, може використовуватися, стимулюючи активацію, проліферацію та диференціацію гранулоцитів. (6, 10, 11)

прогноз

Смертність за останні два десятиліття знизилася з 20% до 5%, зростаючи у людей похилого віку та у пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок. (3, 5, 8)