Лікувальна деконфінація хронічних запальних дерматозів
Хронічні запальні дерматози: коли проводиться терапевтична деконфінація ?
Вільний стенд RESO
У науково-фантастичному романі "Війна світів", опублікованому Х. Г. Уеллсом у 1898 р., Страхітливі інопланетні істоти загрожують знищити людство, не впоравшись. Зрештою, цих істот перемагають лише мікроби, від яких їх не зберігає жоден терпляче набутий імунітет. Будучи давнім супутником мікробного світу, людство позбавлене.
Бруно Латур, антрополог, каже, що ми не воюємо з вірусом SARS-CoV2. Що ми в помешканні. Що нам доведеться знайти пристосування для цього вірусу, як і всіх тих, хто мільярдами за тисячоліття прийшов заселити наші порожнини та заселити нас. І з ким ми в кінцевому підсумку жили в хороших відносинах або, принаймні, у стані стабільності.
5 березня 2020 року, на світанку епідемії коронавірусу у Франції, члени наукового комітету групи RESO підписали інформаційну записку про використання імунодепресантів (ІС) при хронічних запальних захворюваннях шкіри (ДВЗ). Внесені пропозиції мали бути обережними, виступаючи за відкладання ініціацій та обговорення випадку зупинки молекули в кожному конкретному випадку залежно від тяжкості патології та крихкості суб’єкта. Вони закінчили цим пунктом: " В даний час існує багато сумнівів щодо цього нового вірусного агента, і ці рекомендації, ймовірно, будуть розвиватися в міру розвитку знань ". На початку травня настав час підвести підсумки лобового шоку від COVID-19.
Через кілька днів після цього брифінгу я приєднався до команд, які працювали в підрозділах COVID у моїй лікарні. Поряд з пульмонологами та інфекціоністами, а також усіма іншими медичними спеціальностями, терміново потрібно боротися з дихальною недостатністю та ознайомитися з новим органом [органом? організація?]. Рідко я бачив такий сплеск накопичення нових даних та інформації. За допомогою груп додатків, електронних листів, веб-семінарів на YouTube, кризових зустрічей, обміну інформацією в коридорі нам доводилося щодня доповнювати та переглядати свої медичні установки.
Супутні захворювання, пов’язані з важкими формами, також дуже специфічні. Вік звичайно, але також і стать, чоловік. Ожиріння, хоч і незначне. А ті, що пошкоджують ендотелій судин: високий кров'яний тиск, хвороби серця та діабет. Але тих, кого інтуїція змусила б нас викликати, схоже, немає в списку. Наші пульмонологи приймали дуже мало своїх хворих на ХОЗЛ та астму в відділеннях COVID (чи вони краще обмежувались?). Наші реаніматологи дуже рано сказали нам, що вони були здивовані, побачивши на своїх ліжках так мало пацієнтів, що палять. Цей дивний парадоксальний зв’язок між нікотином та вірусом починає досліджуватися. Ми отримали дуже мало хворих на ВІЛ або серповидноклітинні клітини. Ми були здивовані кількістю пацієнтів, що народилися в іноземних країнах африканського походження або народилися від батьків, народжених в Африці, і ми не знаємо, як це пояснити. Одного дня буде проведена точна епідеміологія, і ми потім побачимо, чи це пов’язано із відхиленням вибірки або додатковою дивністю цієї інфекції.
Епідеміологічно країни, які межують з однією і тією ж територією, по-різному постраждали. Менеджмент охорони здоров’я кожного уряду гостро ставиться під сумнів щодо рівня смертності порівняно із показником сусідніх країн. Однак ми можемо бути здивовані високою смертністю в Іспанії порівняно з набагато нижчою в сусідній Португалії та в 50 разів вищою, ніж спостерігається ... в Греції (ліжка з посиленою терапією?). Чи ці розбіжності є лише результатом політики охорони здоров'я чи існує генетична сприйнятливість до вірусу, нерівномірно розподілена серед людей? [3]
COVID (оскільки для позначення захворювання, спричиненого ГРВІ-CoV2, потрібно прийняти жіночий рід), це не просто вірусна пневмонія. Це дуже складний інфекційний стан у своїй природній історії та патофізіології. Хвороба може бути двофазною і привести після першої фази класичної експансії вірусу до дуже запального стану, що відзначається деградацією дихальних функцій (буря цитокінів). У нашому відділенні ми навчилися спостерігати, як молоко, за вогнем пацієнтів, які після 7-го дня збільшили потребу в кисні і побачили, як зростає рівень СРБ та феритину. Інфекція прогресує в кілька фаз, і періоди від D0 до D7, від D7 до D10 і після D10 мають кожен свої особливості. Кожне з цих часових вікон, ймовірно, запрошує різні терапевтичні реакції (противірусні препарати, інгібітори інтерлейкіну тощо). У нашому відділенні після милосердного використання гідроксихлорохіну, азитроміцину та інших противірусних препаратів ми застосовували певним пацієнтам із ризиком задухи тоцилізумаб (Анти IL-6) та високу дозу кортикостероїдної терапії.
Буря цитокінів (цитокінова буря) описується як імунний гіперреактивний стан, подібний до синдрому активації макрофагів або синдрому вивільнення цитокінів [4]. Залучені цитокіни нам знайомі (Іл-17, Іл-6, Іл-1).
Для протидії цьому синдрому вивільнення цитокінів було використано багато імунодепресивних молекул. Ми їх добре знаємо як частину терапевтичного арсеналу ДВЗ-інфекцій (проти IL-6 тоцилізумаб, що використовується ревматологами, Anti Il-1, адалімумаб, проти Il-17 іксекізумаб, проти JAK барацитиніб тощо). Редакція вимагає термінових випробувань для дослідження ефективності інгібіторів ФНО [5]. Відкриті випробування показують перспективну ефективність тоцилізумабу, і в усьому світі проводяться численні випробування з використанням різних СІ під час цієї шкідливої гіперімунної фази.
Хоча деякі дуже специфічні фази цієї інфекції отримують користь від використання СІ та антиінтерлейкінів, давайте не будемо робити висновків, що СІ захищає наших пацієнтів від важкої форми COVID-19. Це все питання тимчасовості та фаз імунної реакції [6]. А використання ІС може бути двосічним мечем. Шкідливий у вірусній фазі, пригнічуючи вироблення інтерферону та рекрутингу імунокомпетентних клітин, і корисний у дерегульованій запальній фазі, мінімізуючи бурю цитокінів [7].
Найважливішим питанням для нас, хто виписує рецепт, є: чи представляють СІ підвищений ризик для наших дерматологічних пацієнтів більш важкої форми COVID, госпіталізації чи навіть смерті [8-10] ?
ІС, за всіма їхніми ефектами на вербування та диференціацію імунокомпетентних клітин, теоретично може підвищити сприйнятливість до скорочення вірусу та зменшити його кліренс. Теоретично так. Але при цій інфекції прекрасні теорії часом суперечать. На папері курці мали заплатити вищу ціну за цей стан. Ми знаємо, що це не так, навпаки. То як у реальному житті? Чи маємо ми дані? Насправді дуже мало.
Слід нагадати, що викладання попередніх епізодів епідемії коронавірусу (SARS-CoV та MERS-CoV) [11] не виявило підвищеного ризику у пацієнтів із ослабленим імунітетом. Це порівняння не є коректним, але, наскільки мені відомо, наші пацієнти, яким недостатньо щеплено (від рецепта, виданого дельтоподібному пацієнту, довгий шлях ...), не переживають різко кожен епізод зимової епідемії грипу. У кількох рандомізованих дослідженнях рівень інфекції верхніх дихальних шляхів виявляється однаковим під біологічним контролем порівняно з плацебо [12].
Що стосується COVID-19, китайські епідеміологічні дані не показують, що імунодепресія в широкому розумінні пов'язана з більш трагічним перебігом [13]. Але важко екстраполювати з однієї країни в іншу, і це не відповідає на питання про використання DIC. Французькі установи охорони здоров’я повідомляють нам у нещодавньому щотижневому епідеміологічному бюлетені, що з 3192 пацієнтів, госпіталізованих у реанімацію з приводу інфікування COVID, 6% мали імунодефіцит. Але імунодефіцит - загальний термін, і частка імунодепресії, спричиненої терапією, відсутня. Терміново були сформовані ревматологічні та гастроентерологічні дослідницькі групи для виявлення та опису інфекцій COVID у своїх пацієнтів з ІВ щодо ревматичних захворювань. Але ці дані переважно упереджені, оскільки повідомляється лише про найважчі випадки, які можуть помилково надавати інформацію, що викликає тривогу [14].
Настав час встановити умови для терапевтичної деконфінації наших пацієнтів. Як ми бачимо, обмеження простіше, ніж деконфінація. Заборона простіша, ніж дозволяюча. Але саме на зимовому піску фрагментованої літератури, суперечливих даних, труднощі синтезу в умовах потоку інформації ми повинні базуватись на прийнятті рішень. Деякі колеги виступають за переривання ІС під час епідемічної фази [17]. Ця надзвичайно обережна рекомендація забуває, що ДВЗ часто виключають хвороби, що зараження COVID - це не літня вечірня гроза, яка стихне вночі, що вірус їх не загасить. Інші умови та необхідність їх лікування, з якими нам доведеться мати справу з цим ризиком протягом тривалого часу.
Перед тим, як приймати рішення, потрібно поставити кілька питань. Чи можемо ми далі вказати ризик, пов'язаний з COVID у наших пацієнтів на СІ? Завдяки більшим епідеміологічним дослідженням? Запитуючи великі бази даних про охорону здоров’я (CPAM), які, мабуть, переповнені корисною інформацією, щоб перетинатися між виданими ліками та перебуванням у лікарні? Чи слід нам приділяти пріоритети, як припускають деякі, СІ відповідно до викликаного інфекційним ризиком? Хоча очевидно, що деякі наші молекули не викликають ніякого інфекційного ризику (ретиноїди, дупілумаб, омалізумаб, апреміласт), чи існує ієрархія ризику між циклоспорином, метотрексатом та різними біотерапіями? [18] Чи слід нам приймати різне ставлення залежно від віку та супутніх захворювань, знаючи, що у наших хворих на псоріаз більше захворювань на ризик важкої форми COVID, ніж серед загальної популяції? Чи слід віддавати перевагу деяким - іноді на шкоду ефективності - молекулам, які майже не впливають на противірусний імунітет? Як інтегрувати статус щодо вірусу: доведений імунітет, ймовірний імунітет, відсутність імунітету, ризикована професія, така як доглядачі ?
В даний час EADV, Італійське дерматологічне товариство та Міжнародна рада з псоріазу рекомендують продовжувати лікування ІС і утримувати його лише у разі підозри на чи підтверджену інфекцію COVID. Інші спеціалізовані групи, які зазвичай використовують ІС, зробили подібні рекомендації [19]. Але це забуваючи, що наше лікування часто має тривалу дію. Що ви не можете вимкнути імунодепресію так просто, як лампочку. Те, що лікування з тривалим періодом напіввиведення, особливо при псоріазі, що здійснює стійку дію протягом декількох місяців, є також найбільш ефективним та найменш обмежувальним.
Всі ці обмеження та ці питання, що очікують на розгляд, повинні бути враховані при виборі лікарів, що виписують рецепти [20-25]. Ми, як і інші, повинні бути політичними: приймати розумний вибір, арбітраж проти ризику, приймати невизначеності. Безперечні дві речі: ДВЗ буде так само калічним, як і завжди, і вірус буде присутній у нашому повсякденному житті місяцями, а то й роками. Ще раз нам доведеться з цим миритися.