Лікування дисліпідемії та порушення функції печінки - Swiss Medical Review
резюме
Статини є частиною лікування серцево-судинних захворювань. Метаболізуючись на рівні печінки, їх вживання переважно добре переноситься: однак у ситуаціях ризику може відбуватися безсимптомне порушення трансаміназ. Застосування статинів при хронічних захворюваннях печінки, включаючи NASH (безалкогольний стеатотичний гепатит) або гепатит С, можна робити з обережністю. З іншого боку, статини залишаються протипоказаними при гострих або серйозних нападах (декомпенсований цироз або гостра печінкова недостатність). Моніторинг трансаміназ залишається суперечливим: дозування у ситуаціях ризику (хронічні захворювання печінки, алкоголь, наркотичні взаємодії) представляється хорошим компромісом. Збільшення більш ніж утричі норми рівня АЛТ (аланінамінотрансферази) повинно призвести до пошуку іншої етіології та лікування.
Вступ
Статини є найефективнішою гіполіпідемічною терапією для серцево-судинної профілактики і широко використовуються для лікування серцево-судинних захворювань. Численні рандомізовані та контрольовані дослідження показали хорошу безпеку статинів на рівні печінки; одним з найвідоміших побічних ефектів є підвищення рівня трансаміназ, яке в більшості випадків залишається тимчасовим, помірним (ALAT 1) Суперечка щодо вказівки рутинного дозування печінкових проб зберігається. ризики та переваги терапії статинами у пацієнтів з печінковою недостатністю, що страждають дисліпідемією, та у ситуаціях з потенційними ризиками лікарських взаємодій.
Статини та порушення печінкових проб
Загальні
Статини є одними з інгібіторів ГМГ-Ко А редуктази і метаболізуються переважно цитохромами в печінці. Симвастатин, ловастатин та аторвастатин метаболізуються CYP3A4, флувастатин CYP2C9, тоді як правастатин та розувастатин мають мінімальний печінковий метаболізм. 3
Фактори ризику та взаємодія (Таблиця 1)
Фактори ризику побічних ефектів статинів
Факторами ризику пошкодження печінки є: похилий вік, супутні захворювання, високі дози статинів та лікування, розпочате протягом трьох місяців. Гепатотоксичність частіше спостерігається при прийомі кількох препаратів, що метаболізуються цитохромом Р450, таких як фібрати, дилтіазем, верапаміл або аміодарон. При поєднанні фібратів та статинів існує потенційний ризик розвитку гепатиту та фіброзу. Загалом слід уникати високих доз статинів при одночасному прийомі фібратів.
Застосування статинів при хронічному ураженні печінки
Загальні
Порушення печінкових проб у загальної популяції зростає. 8 Найбільш поширеними причинами є неалкогольний стеатогепатит (НАЖХП, неалкогольна жирова хвороба печінки, спектр ураження печінки, включаючи NASH, неалкогольний стеатогепатит), вірусний гепатит, алкогольний гепатит та гемохроматоз.
Хоча більшість рандомізованих досліджень статинів виключали пацієнтів із порушеннями печінкових тестів, експертні висновки стверджують, що статини добре переносяться і не погіршують функції печінки у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки. 9-11 Крім того, серцево-судинний ризик підвищується у випадках неалкогольного стеатогепатиту, первинного біліарного цирозу та, ймовірно, у випадках вірусної інфекції, гепатиту С; призначення статинів може бути корисним для цих пацієнтів, 2,12 відповідно до їх серцево-судинного ризику.
Згідно з рекомендаціями, 13,14 компенсований цироз та стабільне хронічне захворювання печінки не є протипоказанням до терапії статинами, і печінкові проби слід проводити до початку лікування, а також через два-12 тижнів після. Рекомендується зменшувати дозу у разі цирозу В або С по Child-Pugh, з огляду на підвищений ризик. 12 На відміну від цього, статини протипоказані при гострій вірусної інфекції, аутоімунному гепатиті, алкогольному гепатиті, жовчних захворюваннях із вираженим холестазом або декомпенсованим цирозом. Крім того, статини також протипоказані при лікуванні хронічного гепатиту С через генотип 1 при потрійній терапії, що включає телапревір (Incivo) або боцевір (протипоказання докладно викладені в Компендіумі).
NASH або жирова хвороба печінки
Зі збільшенням випадків метаболічного синдрому поширеність жирової хвороби печінки та НАСГ зростає. 8 Оглядове дослідження показало, що ризик серцево-судинної смерті в сім разів вищий, ніж захворювання печінки у цієї групи пацієнтів. 15
Дослідження GREACE показало значне зниження ризику серцево-судинних подій на 68%, а також зниження рівня трансаміназ у середньому на 47% для ASAT (аспартатамінотрансферази) та 35% для ALAT у групі. Аторвастатин проти плацебо у пацієнтів із безалкогольний стеатогепатит. Це падіння рівня трансаміназ можна пояснити протизапальною дією статинів, а також зниженням резистентності до інсуліну. 16 Менше 1% пацієнтів із статинами припинили лікування через побічні ефекти печінки. Кілька досліджень показали хорошу ефективність та безпеку статинів у пацієнтів із НАСГ або компенсованим стеатозом печінки без погіршення печінкових проб у порівнянні з плацебо. Крім того, лонгітюдне дослідження виявило регрес стеатозу печінки на гістологічному рівні. 17 Застосування статинів є ефективним та безпечним у пацієнтів із жировою хворобою печінки. 18
Хронічний гепатит С
Поширеність гепатиту С становить 1,6%, і, як кажуть, пацієнти з ним мають підвищений ризик серцево-судинних захворювань. 19 Дисметаболічний синдром, асоційований з ВГС, що охоплює інсулінорезистентність, гіпохолестеринемію та стеатоз, може негативно вплинути на гепатит C. Американське дослідження не показало різниці в порушенні печінкових проб між пацієнтами на статинах або плацебо у пацієнтів з гепатитом C. 20 Інгібування синтезу холестерину статинами навіть сприятливо впливає на реплікацію гепатиту С, і їх використання є хорошою безпекою, якщо функція печінки збережена. 21
Первинний біліарний цироз
Первинний біліарний цироз пов’язаний з високим рівнем холестерину. Сучасні дослідження не дозволяють робити чітких висновків щодо серцево-судинного ризику пацієнтів із первинним біліарним цирозом. Статини виявляються ефективними та безпечними для зниження рівня холестерину у пацієнтів із первинним біліарним цирозом, хоча необхідні спеціальні дослідження. При цій хворобі рекомендується індивідуальний підхід, заснований на супутніх захворюваннях.
Коли слід спостерігати за тестами на печінку ?
Суперечливий моніторинг печінкових проб
Суперечки щодо моніторингу печінкових тестів продовжуються. Регулярний моніторинг печінкових проб заздалегідь не виявляє пацієнтів, у яких розвинеться гостра печінкова недостатність або ідіосинкратична реакція. Перевага моніторингу трансаміназ не була продемонстрована і може спричинити тимчасове або остаточне припинення терапії через страх гепатотоксичності у пацієнтів, користь яких перевищує ризик. За оцінками, 10-30% пацієнтів із показанням до статинів не отримують користі від лікування через страх перед гепатотоксичністю. 22 Недавнє дослідження показало, що при легкому порушенні функції печінки (в 1,5 рази більше норми) призначення статинів падає з 70 до 50%, тоді за наявності основного гепатиту С рецепт падає до 40%, і що 50% клініцистів не буде призначати статини пацієнтам з ішемічною хворобою серця із компенсованим алкогольним цирозом. 23
Рекомендації (Таблиця 2)
Короткий зміст рекомендацій
Різні компанії не пропонують єдиних рекомендацій. Дуже обережним підходом є проведення аналізу печінки на початку лікування, потім спостереження протягом двох-дванадцяти тижнів, а потім один раз на рік для будь-якого пацієнта. Інший підхід полягає не в тому, щоб застосовувати середні дози статинів, а при збільшенні доз або при високих дозах. 1,14,23 Хорошим компромісом є вимірювання ферментів печінки у разі ризику пошкодження печінки (вживання алкоголю, хронічний гепатит, потенційна взаємодія з іншими препаратами) та адаптація доз статинів у цих випадках.
Ставлення за результатами тесту на печінку (рисунок 1)
Після початку лікування, збільшення АЛТ у 3 рази більше норми, рекомендується зробити огляд через два-три тижні та зменшити або тимчасово припинити лікування. У 70% випадків розв’язання відбувається спонтанно, що може вимагати повторного повторного застосування з тим самим або іншим статином під час подальших тестів на печінку. 24 У разі постійних порушень в тестах печінки важливо шукати етіологічну причину за даними анамнезу, аналізу крові або візуалізації печінки. У більшості випадків існує основне захворювання печінки (жирова хвороба печінки, NASH, вірусний гепатит, алкогольний гепатит) або лікарська взаємодія. При компенсованому хронічному захворюванні печінки рекомендується починати з невеликої дози та ретельно спостерігати: огляд протягом двох тижнів, потім щомісяця протягом перших чотирьох місяців, потім чотири рази на рік. 25
Висновок
Зіткнувшись із старінням населення, клініцисти мусять вести дедалі складніші випадки, з множинними супутніми захворюваннями та ризиком лікарських взаємодій. Статини є найефективнішими препаратами для первинної та вторинної профілактики серцево-судинних захворювань та при дисліпідемії. Клініцист стикається з дилемою початку лікування шляхом зважування ризиків та переваг пошкодження печінки. Припинення або невведення статинів на основі ізольованих та помірних порушень тесту печінки може призвести до неефективного лікування у пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком. Сучасні дані показують, що обережне використання статинів корисно для пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком зі стабільною хронічною хворобою печінки, а це з низьким ризиком гепатотоксичності.
Практичні наслідки
> Порушення печінкових проб, пов'язане із вживанням статинів, є рідкісним явищем. Якщо він присутній, він зазвичай є помірним, безсимптомним, оборотним і залежить від дози
> Серйозні гепатотоксичні пошкодження, пов'язані зі статинами, надзвичайно рідкісні (1/100000)
> Застосування статинів ефективно та безпечно у випадках стабільних хронічних захворювань печінки, таких як жирова хвороба печінки, компенсований цироз та гепатит С. Серцево-судинний ризик у цих пацієнтів часто перевищує ризик гепатотоксичності
> Гостра печінкова недостатність і декомпенсований цироз є протипоказанням до застосування статинів
> Необхідність рутинного моніторингу печінкових проб суперечлива. Дозування в ризикованих ситуаціях (взаємодія наркотиків, захворювання печінки та алкоголю) є хорошим компромісом
Бібліографія
Анотація
Статини є наріжним каменем профілактики серцево-судинної системи. Їх використання переважно добре переноситься та безпечне: поширений побічний ефект печінки - це безсимптомне, оборотне та залежне від дози підвищення рівня печінкових ферментів, яке виникає у разі факторів ризику. Статини не погіршують функції печінки у більшості пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки, включаючи неалкогольну жирову хворобу печінки та гепатит С, і їх слід застосовувати обережно. Однак декомпенсований цироз і гостра печінкова недостатність є протипоказанням для статинів. Звичайний моніторинг печінкових біохімічних тестів ставиться під сумнів і може проводитись у таких ситуаціях: хронічні захворювання печінки, вживання алкоголю, лікарські взаємодії. Інші причини слід перевірити та тимчасово припинити лікування у разі підвищення рівня АЛТ> у 3 рази верхньої межі норми.