Лікування HER2-позитивного метастатичного раку молочної залози
HER2-позитивний рак молочної залози перетворився з агресивної хвороби з невдалим прогнозом на хворобу, яка дуже добре піддається лікуванню та зі значним продовженням виживання навіть у ситуаціях метастатичного захворювання.
Краще розуміння біології HER2 призвело до розробки все більш ефективних цільових методів лікування, і в даний час FDA (Американське агентство з лікарських засобів) схвалило 4 молекули при метастатичному раку молочної залози (Трастузумаб, Пертузумаб, Лапатиніб та Трастузумаб Емтазин).
Оптимізація прийому як окремо, так і в поєднанні та послідовність цих молекул є важливим елементом у лікуванні HER-позитивного раку молочної залози. Хоча прогноз цієї хвороби значно покращився, HER2-позитивний метастатичний рак молочної залози залишається невиліковною хворобою.
Інвазивний рак молочної залози - це найбільш часто діагностується рак у жінок. Більше 20% випадків раку молочної залози є HER2-позитивними, ситуація історично пов'язана з більш агресивним фенотипом та поганим прогнозом. Ідентифікація трастузумабу, імуноглобуліну G, моноклонального антитіла, спрямованого проти гена HER2, змінила цю парадигму. Більше того, нові молекули, схвалені для лікування HER2-позитивного метастатичного раку, перетворили хворобу на виліковувальну із значним покращенням виживання в деяких випадках.
HER2 є найсильнішим прогностичним біомаркером ефективності терапії проти HER. По-перше, статус експресії HER2 у мембрані ракової клітини повинен бути визначений шляхом імуногістохімічного дослідження. Результат, як правило, кількісно оцінюється за оцінкою від 0 до 3. Якщо оцінки 0 і 1 є негативними, а оцінка 3 - позитивною, оцінка 2 вважається двозначною і вимагає подальших кількісних досліджень.
Поєднання трастузумабу з хіміотерапією збільшило частоту відповіді, виживання без прогресування та загальну виживаність у пацієнтів з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози. Доклінічні дослідження показали, що блокування рецепторів фактора 2 та 3 людського росту може мати синергетичний протипухлинний ефект, саме тому була розроблена нова молекула - моноклональне антитіло, яке націлене як на HER2, так і на HER3-пертузумаб. Він разом із трастузумабом та хіміотерапією продемонстрував суттєві переваги з точки зору виживання без прогресування та загальної виживаності, саме тому він став терапевтичним стандартом при HER2-позитивному метастатичному раку молочної залози. На жаль, він ще не доступний у Румунії.
Трастузумаб-Емтазін - нова молекула, розроблена для лікування метастатичного раку молочної залози. Емтазин є похідним хімічної речовини, яка використовувалась у 1970-х роках, але системне введення якої виявилося надзвичайно токсичним, саме тому від нього відмовились. Розвиток в останні роки ліганду між трастузумабом та емтазином призвів до ідентифікації продукту з вищою ефективністю.
Завдяки підвищеній внутрішньоклітинній проникності через процес ендоцитозу токсичний ефект був максимізований, а системна токсичність обмежена. Основним терапевтичним показанням залишається терапія другого ряду після прогресування захворювання в умовах лікування перший рядок з трастузумабом та/або пертузумабом. У окремих випадках це може бути альтернативою лікуванню 1-ї лінії у пацієнтів, які не переносять хіміотерапію або чия хвороба швидко прогресувала під час ад’ювантного лікування трастузумабом. На жаль, цей продукт ще не доступний у Румунії.
Враховуючи прогресування захворювання після лікування пертузумабом або трастузумабом-емтазином, варіанти лікування залишаються комбінацією трастузумабу з іншим цитостатом, відмінним від того, що застосовується у першій лінії, або інгібітором тирозинкінази, який оборотно зв'язується та блокує внутрішньоклітинний домен HER2 (лапатиніб). Це був другий затверджений засіб проти HER2 при лікуванні HER2-позитивних метастатичних раків молочної залози. До затвердження Трастузумабу-Емтазину рекомендованою терапією другого ряду була комбінація лапатиніб-хіміотерапія. На даний момент ця комбінація залишається третім варіантом.
До цього часу всі терапевтичні схеми включали хіміотерапевтичні засоби в терапевтичну схему, щоб збільшити виживання. Крім того, є вказівки на те, що поєднання лише моноклональних антитіл, їх використання в монотерапії та асоціювання моноклонального антитіла з інгібітором тирозинкінази можуть бути терапевтичними варіантами зі схожою ефективністю, але з більш обмеженим профілем токсичності.
Незважаючи на незаперечний прогрес у розвитку потужних методів лікування анти-HER2, ці продукти не мають лікувального потенціалу при метастатичних захворюваннях через розвиток механізмів стійкості до терапії проти HER2.
У 20-50% HER2-позитивних видів раку молочної залози виявлені мутації PI3KNA (фосфоїнозитид 3-кінази), а також втрата експресії гена PTEN. Вони корелюють із поганою реакцією на терапію анти-HER2 та асоціюються з поганим прогнозом.
Оптимістичні результати пов’язані із застосуванням інгібіторів m-TOR, таких як еверолімус у поєднанні з хіміотерапією, та трастузумабу у пацієнтів, стійких до початкового лікування трастузумабом. Іншою цікавою сполукою є специфічний альфа-інгібітор PIK, який називається alpelisib. Поєднання з трастузумабом Емтазином продемонструвало значну частоту відповіді в клінічних випробуваннях фази 1. Не в останню чергу цікавими варіантами є нові покоління інгібіторів тирозинкінази (приклад: незворотний інгібітор HAT афатінібу, інгібітор комплексу HER2 та HER4 або інгібітор HER нератинібу). у випадку багаторазового лікування пацієнтів, стійких до терапії проти HER2.
Інші сучасні терапевтичні стратегії прагнуть "упакувати" хіміотерапевтичні комплекси у вигляді наночастинок, поряд з антитілами до HER2. Перспективні попередні результати мають бути підтверджені наступними дослідженнями.
Історично було показано, що імунологи контрольної точки ефективні при метастатичній злоякісній меланомі та метастатичному раку легенів, де вони були затверджені як терапія лінії 1. Недавні дослідження фази 1 при потрійному негативному раку молочної залози показали перспективні результати і є відправною точкою для інших клінічних випробувань, що поєднують моноклональне антитіло проти HER2 та інгібітор PD1 (запрограмована смерть).
Незважаючи на очевидний прогрес і покращення виживання, лікування раку молочної залози HER2-позитивний метастатик залишається проблемою. І це пов’язано з відносно ранньою установкою терапевтичної резистентності. З цієї причини подальші дослідження біології HER2-позитивного раку молочної залози та взаємодії пухлини з імунною системою мають вирішальне значення для терапії нового покоління при захворюванні, при якому за останні десятиліття було досягнуто значних успіхів.