Лікування; хронічний гепатит В (L; гепатит В під контролем); Аркат; SOS Group

«Простий» гострий гепатит В не піддається лікуванню. Фульмінантний гепатит вимагає трансплантації. Метою лікування хронічного гепатиту В є придушення реплікації вірусів, якщо це можливо до досягнення стадії цирозу. Тому лише фаза реплікації заслуговує на спеціальну терапію.

гепатит

Метою лікування є усунення вірусу, а отже, HBs ag на користь анти-HBs-антитіл, яка рідко досягається. Тому ми намагаємось зупинити розмноження вірусів, щоб зменшити активність хронічного гепатиту та прискорити перехід до неактивної фази-носія вірусу. Сероконверсія HBe (зникнення HBe Ag та поява анти-HBe антитіл) є важливим критерієм, але іноді відбувається пізно. Використовується кілька препаратів.

Інтерферон

Раніше для хронічного гепатиту В пропонувались лише стандартні ІФН, зараз переважний пегільований ІФН. Більш простий у використанні, більш ефективний та збільшує шанси на сероконверсію HBe (37% із прив'язкою IFN проти 25% із стандартною IFN).

Ламівудин

Ламівудин (Zeffix® або Epivir® для ВІЛ-інфікованих) є першим противірусним засобом, який пропонується як альтернатива ІФН. Він поставляється у формі таблеток і має ряд переваг перед IFN. Його противірусний ефект є швидким (нормалізація транз, зниження активності гепатиту та фіброзу), а переносимість - хороша. Але після припинення лікування реактивація гепатиту майже постійна за відсутності сероконверсії HBe. Шанси сероконверсії HBe низькі: 20% через рік. Якщо лікування продовжують в надії досягти цієї сероконверсії, збільшується ризик розвитку стійких вірусних штамів, пов'язаних з рецидивом. Частота виникнення резистентного ВГВ становить 24% через рік лікування, вона збільшується до 38% через 2 роки, 50% через 3 роки, 67% через 4 роки.

Коли антиген HBe зникає на користь анти-HBe антитіла, лікування продовжують принаймні від 3 до 6 місяців, щоб зменшити ризик реактивації. За відсутності сероконверсії HBe доцільно продовжувати лікування до тих пір, поки відсутня вірусна резистентність. Якщо з’являється резистентність, ми можемо перейти на адефовір із періодом накладання 3 місяці.

Адефовір

Адефовір дипівоксил (Hepsera®) поставляється у формі таблеток. Сероконверсія HBe з адефовіром дипівоксилом не дуже ефективна, лише 12%. У половині випадків це призводить до нормалізації стану транса і поліпшення стану печінки, і це дуже добре переноситься. Тому його можна призначати протягом тривалого періоду часу, оскільки він викликає незначний опір. Через рік лікування стійкого мутанта не зафіксовано. Через 2 роки резистентність спостерігається у 6% випадків, через три роки: 11%. Через п'ять років ставка становить 28%. Він ефективний проти вірусів, стійких до ламівудину, і тому може бути використаний як заміна останнього у разі стійкого мутантного вірусу. Тривалість лікування незрозуміла. У разі сероконверсії HBe рекомендується продовжувати лікування протягом 3-6 місяців, щоб зменшити ризик реактивації після припинення. У разі відсутності сероконверсії HBe або у разі негативного гепатиту на HBeAg рекомендується продовжувати лікування, оскільки якщо його припинити, спостерігається рецидив.

Ентекавір

Вже зареєстрований у США, ентекавір (Baraclude®) отримав Європейську реєстраційну ліцензію і повинен продаватися у Франції наприкінці 2006 року. Його доза становить одну таблетку на добу, а його переносимість хороша (майже не впливає. Вторинна). Більш ефективний, ніж ламівудин або адефовір, він зменшує вірусне навантаження у 90% випадків. Однак це лише в меншості випадків призводить до сероконверсії HBe (і, виключно, до сероконверсії HBs), і лікування слід продовжувати. Як і адефовір, ентекавір ефективний проти резистентного до ламівудину вірусу гепатиту В, але тоді його слід застосовувати у більших дозах.

На якому етапі починати лікування

Лікування є найефективнішим у період імунної реакції (помірне вірусне навантаження, високі транзи та значні пошкодження активності). Таким чином, було показано, що коли лікування починають у період реактивації хронічного гепатиту В, шанси на ранню відповідь більші (у 3,5 рази більше, в середньому), ніж коли його починають в не дуже активний період. Однак рання реакція вважається важливим фактором довгострокового успіху лікування.

Ідеальний час для початку лікування можна визначити за допомогою помірного вірусного навантаження (менше 10 мільйонів копій ДНК ВГВ), підвищення транса (АЛТ) більше 100 та середнього або важкого фіброзу (А2 або А3).

Мутантний вірус хронічного гепатиту В

За допомогою стандартного ІФН експерти рекомендують лікувати мутантний вірус гепатиту В (HBeAg негативний) довше року, а не шести місяців. Пегільований інтерферон офіційно не оцінювався протягом одного року, тому це офіційний контрольний період. Що стосується інших ліків, чи є позитивний антиген HBe позитивним на початку лікування, це не змінює ходу. При застосуванні ламівудину, адефовіру або ентекавіру результати та показники резистентності однакові при хронічному гепатиті В з позитивним або негативним антигеном HBe

Стійкість до лікування

Ентекавір також ефективний при резистентності до ламівудину, але він дещо менший і його слід застосовувати у вищих дозах. Його ефективність у разі стійкості до адефовіру ще слід вивчити.

Незабаром з’являться нові молекули

Деякі з нових препаратів, що перевіряються, включають:

  • емтрицитабін (Emtriva®), подібний до ламівудину, а також ефективний при лікуванні ВІЛ-інфекцій, але, схоже, не значно кращий ніж ламівудин або адефовір;
  • тенофовір (Viréad®), який також застосовується проти ВІЛ, подібний до адефовіру, він може бути ефективнішим, ніж останній, з ще меншою стійкістю;
  • телбівудин, перші дослідження якого свідчать про більшу ефективність, ніж ламівудин, незалежно від того, з точки зору нормалізації рівня трансаміназ або зменшення вірусного навантаження, поточні випробування дозволять краще уточнити його ефективність та частоту резистентності;
  • клевудин, який виявляється ефективним у зниженні вірусного навантаження з хорошою переносимістю, але дослідження менш просунуті, ніж для телбівудину.

Навіть якщо ці противірусні засоби, що використовуються в якості монотерапії, не набагато ефективніші, ніж сучасні методи лікування, їх наявність дозволить розробити комбіновану терапію, пристосовану до кожного пацієнта, та запобіжить появі резистентності. Інший напрямок досліджень - це вже не боротьба з вірусами, а шляхи зупинки розвитку фіброзу печінки (див. Статтю про антифіброзанти Jds № 187).

Нарешті, дослідники вивчають вакцинотерапію. Це передбачає отримання імунної відповіді у пацієнтів з хронічним гепатитом В шляхом вакцинації проти цього вірусу, що, теоретично, може або прискорити природну відповідь (і сероконверсію), або поліпшити реакцію на лікування. Терапія вакцинами не працює з діючими вакцинами. "Супервакцини", спеціально розроблені для цього використання, здаються більш перспективними.

Коінфекція вірусом гепатиту С.

Коли обидва віруси присутні в організмі, частіше за все вірус гепатиту С має перевагу над гепатитом В. Реплікація першого сильна, а другого - слабка. У цьому випадку супутня інфекція ВГВ/ВГС лікується як хронічний гепатит С, поєднуючи пегільований інтерферон з іншим лікарським засобом, рибавірином. Однак ми повинні бути пильними і стежити за розвитком гепатиту В. Дійсно, усуваючи вірус гепатиту С, як це не парадоксально, існує ризик дезінгібувати вірус гепатиту В, а отже, реактивувати гепатит. відбувається протилежне, і ВГВ домінує при сильній реплікації, тоді як ВГС залишається дискретним при слабкій реплікації. Потім ко-інфекція лікується як гепатит В, з перевагою пегільованого інтерферону, оскільки вона також ефективна проти вірусу гепатиту С (що не стосується ламівудину, адефовіру або ентекавіру).

Коінфекція ВІЛ

Майже 10% носіїв ВІЛ інфіковані ВГВ. З розповсюдженням комбінованої терапії проти СНІДу багатьом людям вдалося стабілізувати свою ВІЛ-інфекцію, тоді як гепатит продовжує прогресувати. Багатьом коінфікованим серйозніше загрожує ВГВ, ніж ВІЛ. Лікування гепатиту В може бути розпочато у пацієнтів із коінфікованою інфекцією, імунний статус яких зберігається при антиретровірусному лікування. Тим, у кого імунна система дуже пригнічена, антиретровірусна терапія ВІЛ повинна спочатку дозволити підвищення рівня CD4. Лікування інтерфероном можливо, але менш ефективно, ніж без коінфекції. Однак можна отримати хороші результати, головна складність полягає у пошуку балансу між толерантністю та ефективністю.

ВІЛ-інфекція збільшує ризик хронічного перебігу ВГВ, реплікації вірусного В та частоти реактивації вірусного В, відповідального за спалах гепатиту. Це прискорює прогресування фіброзу та збільшує смертність. Початок антиретровірусної терапії ВІЛ, можливо, призвів до серйозних реактивацій внаслідок відновлення імунітету. Те саме стосується припинення або заміни антиретровірусних препаратів, активних проти ВГВ, включаючи ламівудин.

Показання до лікування проти HBV залежать від наявності HBsAg, HBeAg/anti HBeAb та вірусного навантаження HBV, вираженого за допомогою чутливого кількісного тесту. Коли показана антиретровірусна терапія ВІЛ, вона повинна включати активну комбінацію проти ВГВ, ламівудину (Epivir®) або емтрицитабіну (Emtriva®) + тенофовіру (Viréad®). У пацієнтів, які вже отримували лікування ламівудином і чий вірус став стійким до цього продукту, його слід замінити тенофовіром. Коли антиретровірусна терапія ВІЛ не потрібна, показання до лікування ВГВ залежать від стану печінки.

Лікуються лише пацієнти з показником фіброзу F2. Коли кількість клітин CD4 підтримується, це лікування може бути інтерфероном, пегільованим інтерфероном або адефовіром. Коли кількість лімфоцитів CD4 менше 500, лікування проти HBV повинно бути комбінацією ламівудину або емтрицитабіну + тенофовіру. ANRS проводить багатоцентрове пілотне дослідження (ANRS HB 01 EMVIPEG), що оцінює ефективність та безпеку аддитивного лікування пегільованим IFN альфа-2a у поєднанні з тенофовіром та емтрицитабіном при лікуванні хронічного гепатиту B у антигену HBe, позитивного до ВІЛ /. Пацієнти з ВГВ.

Моніторинг під час лікування

Для контролю ефективності лікування корисними є кілька показників. Спочатку транзи слід дозувати щомісяця на початку лікування, потім кожні три місяці. Вимірювання вірусного навантаження є більш точним, його можна робити кожні три місяці або більше у випадку цирозу. У разі хронічного HBe-ag позитивного гепатиту важливо шукати можливу сероконверсію. Ось чому доцільно проводити тест на цей антиген, а також на антитіло проти HBe, коли вірусна ДНК різко зменшилася на другому етапі, якщо ДНК HBV та антиген HBe негативні, слід також контролювати наявність можлива сероконверсія HBs.

Моніторинг побічних ефектів головним чином стосується ІФН: регулярні аналізи крові (НФС, ТТГ та ін.). Нарешті, поява штаму опору призведе до подальшого збільшення вірусного навантаження. Після припинення лікування моніторинг біологічних та вірусологічних маркерів продовжується через ризик вірусної реактивації.

Існує не одна "хороша відповідь" на лікування гепатиту В, а кілька типів відповідей, що відповідають послідовним стадіям:

  • Перший крок, вірусне навантаження зменшується і, якщо все йде добре, опускається нижче порогу 100 000 копій на мл. Ця вірусологічна відповідь супроводжується або супроводжується нормалізацією трансаміназ та зниженням активності гепатиту або навіть показником фіброзу. На цьому етапі зберігається ризик реактивації;
  • Другий крок, відбувається сероконверсія HBe, і ризик реактивації стає низьким. Цей тип відповіді, як правило, враховується при випробуваннях для оцінки ефективності лікування;
  • Третій крок, HBsAg може стати негативним, що відповідає лікуванню хронічного гепатиту В без ризику реактивації. Цей тип реакції рідше, часто пізно, виникає після припинення лікування. Крім того, як і при гепатиті С, значне зменшення вірусного навантаження на самому початку лікування передбачає кращу реакцію пізніше.