Лікування хронічного гепатиту В постійно розвивається проблема - Swiss Medical Review
резюме
Хронічний гепатит В - це стан, який може призвести до цирозу та гепатоцелюлярної карциноми. Терапевтична мета - зупинити реплікацію вірусу і, таким чином, зменшити запальний процес печінки. Показання до лікування слід робити обережно, знаючи переваги та обмеження різних доступних методів лікування. Довготривалий моніторинг пацієнта при лікуванні нуклеозних (t) ідентичних аналогів слід проводити таким чином, щоб уникнути розвитку противірусної резистентності. Цей короткий огляд містить оновлену інформацію щодо діагностики та лікування хронічного гепатиту В.
Вступ
Гепатит В - одне з найпоширеніших хронічних захворювань у світі. 1 Природна інфекція вірусу гепатиту В (HBV) є складною, причому різні фази визначаються взаємодією вірусу з господарем. У більшості випадків противірусне лікування зможе уповільнити запалення, спричинене вірусом, хоча повне одужання від стану залишається серйозною проблемою. Цей огляд містить оновлену інформацію щодо діагностики та лікування хронічного гепатиту В. Важливо зазначити, що ці рекомендації зроблені на основі нещодавніх публікацій, але що лікування хронічного гепатиту В сьогодні швидко розвивається. Тому перед початком противірусного лікування рекомендується поради фахівця.
Епідеміологія
Близько 350 мільйонів людей по всьому світу хронічно інфіковані ВГВ, у тому числі близько 20000 у Швейцарії (0,2-0,3% населення). Більшість заражених у всьому світі проживає в Азії та Африці, де передача відбувається переважно в перинатальний період або в ранньому дитинстві. У Швейцарії більшість інфекцій трапляються під час небезпечного сексу або через забруднені шприци. Захворюваність на гепатит В у промислово розвинутих країнах поступово зменшується, зокрема завдяки наявності ефективної вакцини, а також завдяки іншим профілактичним заходам (скринінг під час вагітності та препарати крові).
Вірусологія
ВГВ є частиною родини Hepadnaviridae. Це круговий, частково дволанцюжковий вірус ДНК. Його реплікація відбувається за допомогою прегеномної РНК (фігура 1). Остання перетворюється у комплементарну ДНК за допомогою вірусної полімерази, яка, отже, має зворотну транскриптазну активність (зворотна транскриптаза, rt). Це пояснює, чому деякі аналоги нуклеоз (t) ідентичних (AN) мають активність проти HBV та ВІЛ (табл. 1). Оскільки rt не передбачає активності контролю помилок реплікації, існує надзвичайно висока частота мутації вірусу ДНК. Це пов’язано з тим, що ВГВ встановлюється у хазяїна як квазивид, з якого під тиском відбору можуть швидко з’явитися стійкі варіанти у разі противірусного лікування.
Nucleos (t) ідентичні аналоги з активністю проти HBV
Вірусна cccDNA (ковалентно закрита циркулярна ДНК) зберігається в ядрі гепатоцитів, ускладнюючи її ерадикацію (рис. 1). Оскільки АН діють лише на rt вірусу, але не на cccDNA та його транскрипцію клітиною-господарем, реактивація часто спостерігається після припинення лікування АН.
Існує вісім різних генотипів HBV, позначених від A до H. Точне значення генотипу досі незрозуміле, але, схоже, існують відмінності у відповіді на лікування пегільованим інтерфероном (PEG-IFN-α) (найкраще для генотипів A та B, ніж генотипи C і D) або ризик розвитку цирозу та гепатоцелюлярної карциноми (HCC) (високий ризик генотипу C порівняно з генотипом B). 2 У клінічній практиці, навпаки, ще немає показань для визначення генотипу. 3
Природний анамнез та класифікація HBV-інфекції
Менше 5% дорослих, інфікованих ВГВ, розвинуть хронічну інфекцію. На відміну від них, практично у всіх новонароджених, які зазнали ВГВ, розвинеться хронічна інфекція за відсутності активної та пасивної імунопрофілактики (вакцинація та імуноглобуліни). Хронічна інфекція характеризується динамічним станом з різними фазами, які можна диференціювати за серологічними та вірусологічними елементами (рисунок 2).
Імунотолерантність, як правило, спостерігається після зараження інфекцією в перинатальному періоді, HBeAg позитивний, а віремія часто дуже висока, але без порушень у тестах печінки. Під час другої так званої імунореактивної фази спостерігається поступове зменшення віремії, пов’язане зі збільшенням рівня трансаміназ, що супроводжується запаленням та фіброзом на гістологічному (хронічний HBeAg-позитивний гепатит В). Сероконверсія HBe, що супроводжується нормалізацією трансаміназ та зниженням ДНК HBV 2. Сероконверсія HBe також може спостерігатися при стійкості запальної активності та підвищеному рівні ДНК HBV. Тому ми стикаємося з хронічним HBeAg-негативним гепатитом B. У більшості цих пацієнтів спостерігається доядерна мутація вірусу або основного промотора. Вони мають високий ризик розвитку тривалого цирозу. Сероконверсія HBs означає розв’язання інфекції, яка потім вважається вилікуваною. Завдяки стійкості вірусної cccDNA реактивація гепатиту В можлива у разі імуносупресії навіть у HBsAg-негативних та анти-HBc- ± анти-HBs-позитивних пацієнтів (див. Нижче).
Показання та цілі противірусного лікування
Метою противірусної терапії є зупинка запального процесу в печінці, який може призвести до цирозу або HCC. 2,3 Таким чином, метою є придушення реплікації вірусу, що призведе до нормалізації печінкових проб та поліпшення гістологічного зображення. У HBeAg-позитивних пацієнтів бажана сероконверсія HBe. У HBeAg-негативних пацієнтів терапевтичною метою повинна бути невизначувана віремія. Сероконверсія HBs, ідеальна мета противірусної терапії, досягається рідко.
Показання до лікування повинні бути зроблені саме для того, щоб уникнути непотрібного лікування. Ми пропонуємо звернутися за консультацією до спеціаліста перед початком лікування хронічного гепатиту В. Якщо спостерігається порушення рівня трансаміназ та/або якщо віремія> 2000 МО/мл, а біопсія печінки виявляє залучення запалення та значний фіброз, тоді показано лікування. 3 Скринінг на зараження вірусами гепатиту С (HCV), вірусом дельта гепатиту (HDV) та ВІЛ повинен бути рутинним. УЗД печінки є частиною оцінки перед будь-яким лікуванням і дозволяє шукати можливе вогнищеве ураження.
Доступні методи лікування та характеристики
На сьогодні доступні методи лікування хронічного гепатиту В - це ПЕГ-ІФН-α та АН (табл. 1). Сюди входять аналоги L-нуклеозидів (ламівудин (LAM), телбівудин (LdT) та емтрицитабін (FTC)), ентекавір (ETV), а також аналоги нуклеотидів (адефовір (ADV) та тенофовір (TDF)). Наразі у Швейцарії IFN-α, PEG-IFN-α2a, LAM, LoT та ETV отримують відшкодування за лікування першої лінії. ADV може бути використаний як друга лінія лікування. Недавні дослідження показали перевагу TDF над ADV як першої лінії лікування. 4 Оскільки TDF в даний час санкціонований швейцарським медиком лише для пацієнтів із коінфекцією ВІЛ та HBV, попередній запит про відшкодування повинен бути поданий до медичного страхування. Незалежно від обраного типу лікування, прогнозуючими факторами хорошої реакції є низьке вірусне навантаження, принаймні помірне порушення АЛТ та значна запальна активність на гістологію. 5
Перевага лікування PEG-IFN-α полягає в тому, що його вводять протягом певного періоду (загалом 48 тижнів) і що він дозволяє сероконверсію HBe приблизно у 20-30% пацієнтів із стійким ефектом. З іншого боку, він часто погано переноситься і є кілька протипоказань, зокрема декомпенсований цироз. АН мають перевагу при пероральному застосуванні, як правило, дуже добре переносяться, а також можуть застосовуватися при декомпенсованому цирозі та у пацієнтів із пригніченим імунітетом. Однак їх слід призначати на тривалі або навіть невизначені періоди, особливо пацієнтам із хронічним HBeAg-негативним гепатитом B. Поряд з цими "суворими" аргументами "за" і "проти" та уподобаннями пацієнта, інші більш м'які аргументи можуть схилятись до лікування ПЕГ-ІФН-α або АН (рис. 3). 6
Моніторинг лікування та профілактика противірусної резистентності
Розвиток противірусної резистентності призводить до збільшення віремії пацієнта, і описується вірусологічний прорив, якщо раніше невизначена віремія знову виявляється або якщо віремія збільшується на один журнал від надиру. 3,7,8 ДНК ВГВ слід визначати кожні три місяці та пристосовувати лікування у разі вірусологічного втечі, перш ніж чекати збільшення рівня АЛТ (табл. 2). В умовах появи антивірусної резистентності з вірусологічною втечею рекомендується комбіноване лікування, щоб уникнути перехресної резистентності. Послідовне лікування в контексті противірусної резистентності небезпечне, оскільки може призвести до відбору мультирезистентних мутантних штамів.
Профілактика та лікування противірусної резистентності при хронічному гепатиті В
Зниження рівня ДНК ВГВ на 2000 МО/мл (неадекватна вірусологічна відповідь) повинно стимулювати превентивне введення другого АН, щоб уникнути розвитку противірусної резистентності. Часткова відповідь, що визначається позитивною залишковою віремією, але 9
Поява противірусної стійкості до одного класу АН надає стійкість до молекул того ж класу та ступінь перехресної стійкості до інших молекул, тому будь-яке додавання другого АН слід робити без таких опорів (табл. 3). Різні мутації, що надають противірусну резистентність, у цій статті окремо не обговорюватимуться, оскільки вони були основною темою статті, опублікованої рік тому. 7 Нагадуємо, цей пошук мутацій шляхом секвенування можна здійснити на CHUV (www.chuv.ch/imul/imu-collaborations-hbv_resistance_testing.htm).
Профілі перехресної стійкості, пов’язані з використанням ідентичних аналогів нуклеоз (t)
Хоча АН часто дають довгостроково, можна стверджувати, що таке лікування слід припинити у пацієнтів з HBeAg-позитивним хронічним гепатитом В через шість-дванадцять місяців після сероконверсії HBe.
Незалежно від сучасного противірусного лікування, моніторинг HCC (гепатоцелюлярної карциноми) слід проводити кожні шість місяців (див. Статтю Pache et al. У цьому випуску).
Запобігання реактивації у разі імуносупресії
Позитивні на HBsAg або колишні пацієнти з гепатитом В (див. Вище) залишаються під загрозою розвитку реактивації свого гепатиту в контексті імуносупресії, наприклад, під час хіміотерапії, особливо якщо режим включає кортикостероїди. Інші методи лікування, які можуть спричинити реактивацію, - це інфліксимаб та ритуксимаб. Крім того, нещодавно трансартеріальна хіміоемболізація була визнана фактором ризику для реактивації ВГВ. 10 Тому у цих ситуаціях у всіх носіїв HBsAg показано превентивне лікування АН. 11,12 Це лікування слід розпочинати принаймні за тиждень до початку хіміотерапії та продовжувати протягом 12 місяців після припинення імунодепресивного лікування. Моніторинг ДНК ВГВ слід продовжувати принаймні один рік після припинення прийому противірусних препаратів. Якщо статус HBsAg негативний при негативній віремії, але анти-HBc ± анти-HBs позитивний, можливий суворий моніторинг вірусемії без охоплення АН. Залежно від типу запланованої імуносупресії деякі органи пропонують профілактику АН навіть у цих пацієнтів.
Висновок
Лікування хронічного гепатиту В вимагає глибокого розуміння природної історії захворювання та обмежень різних доступних на сьогодні способів лікування. Показання до лікування слід робити обережно. Моніторинг наявності антивірусної резистентності та адаптацію терапії АН слід проводити таким чином, щоб уникнути перехресної резистентності. Перед будь-яким лікуванням, яке потенційно може реактивувати HBV, рекомендується проводити скринінг на HBsAg та анти-HBc.
Практичні наслідки
> Інфекція HBV не обов'язково вимагає противірусного лікування (імунотолерантні пацієнти, неактивні носії HBsAg, певні випадки хронічного гепатиту без значних гістологічних пошкоджень)
> Клінічний та лабораторний моніторинг, а часто і моніторинг гепатоцелюлярної карциноми, слід регулярно проводити у хворих на HBsAg
> Показання до лікування та тип введеної молекули слід обговорити зі спеціалістом
> Регулярний моніторинг через три місяці вірусу ВГВ з ідентичним аналогом nukleos (t) дозволяє ідентифікувати вірусологічний втечу та адаптувати лікування, уникаючи перехресного опору та послідовної монотерапії
Бібліографія
Анотація
Хронічний гепатит В схильний до розвитку цирозу та гепатоцелюлярної карциноми. Лікування хронічного гепатиту В спрямоване на зупинку реплікації вірусу і, отже, запалення печінки. Показання до лікування слід встановлювати ретельно та з повним знанням переваг та обмежень наявних на сьогодні противірусних препаратів. Слід регулярно спостерігати за пацієнтами, які перебувають на довготривалому нуклеоцитозному аналозі, щоб уникнути появи противірусної резистентності. Метою цього огляду є короткий огляд діагностики та лікування хронічного гепатиту В.