Лікування кісткових метастазів бісфосфонатами - Swiss Medical Review
резюме
Метастатичне ураження кісток поширене при багатьох видах раку і є основною причиною болю та серйозних ускладнень, що впливає на якість життя пацієнтів. У терапевтичному арсеналі бісфосфонати займають особливе місце, дозволяючи, у поєднанні з протипухлинним лікуванням метастазів, дуже помітне поліпшення якості життя, зменшуючи ризик нових кісткових подій або подовжуючи інтервали часу між ці події. Вони також зменшують біль у кістках, спричинену метастазами.
Клінічний випадок
У 1993 році 67-річній жінці (1926) була проведена права мастектомія з розмиванням пахвової западини, потім опромінення правої стінки грудної клітки та надключичного, пахвового та правого внутрішнього реле молочного ганглія та введення гормональної терапії тамоксифеном для мультифокальної інвазивна протокова карцинома, класифікована за TNM епохи pT2, G2, pN1bii (9N +/14), M0, стадія IIB, позитивна на рецептори гормонів. Після закінчення початкового лікування пацієнт вважається повністю ремісованим і регулярно спостерігається. Тамоксифен зупинився через п’ять років.
Онкологічна ситуація залишалася спокійною до кінця 2004 року. З цього періоду у пацієнта спостерігається погіршення загального стану та прогресуюча задишка: у березні 2005 року проводились дослідження, що дозволяють поставити діагноз метастатичного рецидиву раку молочної залози. (кістка, правий плевральний випіт). Вводиться паліативне лікування, що асоціює летрозол і золедронат. Результат швидко сприятливий, коли один пацієнт стає безсимптомним і відбувається квазінормалізація маркера СА15-3 (після чотирьох місяців лікування).
Вступ
Епідеміологія кісткових метастазів
Кісткові метастази є частим ускладненням у процесі багатьох пухлин. Згідно з епідеміологічними даними, щорічно в Сполучених Штатах помирає приблизно 560 000 хворих на рак, і, як вважають, приблизно дві третини метастазували в кістки. Серед пацієнтів з раком молочної залози та передміхурової залози, приблизно 70% мають доведене клінічне метастатичне ураження кістки на момент смерті. У таблиці 1 узагальнено дані про частоту розвитку різних частих пухлин. 1 Тяжкість ураження кісток залежить від навантаження на пухлину, тобто від ступеня метастазування в кістку та швидкості руйнування кісток. Ступінь остеолізу можна виміряти за допомогою сечового маркера резорбції кісток, N-телопептиду (Ntx). Високий рівень Ntx є фактором поганого прогнозу. 2
Патофізіологія кісткових метастазів
При будь-якому розвитку метастазів пухлинні клітини спочатку вторгаються в первинну тканину, виробляючи протеолітичні ферменти, поки вони не перетнуть стінку судин. Будь-який орган може бути місцем метастазування, але лише певні злоякісні клони мають молекули адгезії, які дозволять переважно метастатизувати кістки. Ці клітини знаходяться в синусоїдальних судинах кісткового мозку. Звідти вони повинні мати здатність перетинати ці синусоїди, вторгуватися в медулярну строму, генерувати власний ангіогенез, щоб мігрувати до ендостальної кістки, де вони стимулюватимуть остеокласти та остеобласти.
Можуть розвинутися два типи кісткових метастазів - остеолітичні метастази, які є найпоширенішими (рак молочної залози, мієломи або легенів) та остеобластичні метастази, найчастіше виявлені при раку передміхурової залози.
PTHrP є ключовим гормоном у генезі остеолітичних метастазів. Він секретується пухлинними клітинами і стимулює остеокластичну активність шляхом продукування цитокіном RANKL остеобластами. RANKL зв'язується з RANK-рецептором, який експресується попередниками остеокластів, і, таким чином, стимулює остеокластичну активність, що призводить до великої резорбції кісток (рис. 1). 2 Деякі молекули (ендотелін-1, TGF-бета та ін.) Є потужними стимуляторами формування кісток і відіграють важливу роль у патогенезі остеобластичних метастазів.
Бісфосфонати
В даний час існують різні молекули бісфосфонатів, які використовуються для лікування кісткових метастазів та остеопорозу. У таблиці 2 подано невичерпний огляд бісфосфонатів, що застосовуються в онкології.
Фармакологія
Бісфосфонати погано всмоктуються всередину, оскільки вони піддаються лише пасивній дифузії в тонкий кишечник. Їх поглинання залежить від прийому їжі (їжа, кальцій та залізо зменшують поглинання) та від сили молекули (чим потужніша вона, тим менше засвоюється). Двадцять-вісімдесят відсотків дози, що всмоктується в кишечнику, швидко поглинається кісткою, решта виводиться із сечею. Печінковий обмін речовин відсутній. Період напіввиведення становить кілька годин у крові та кілька років у кістці, але коли речовина включена в кістку, вона більше не контактує з новими остеокластами, отже, корисність повторного введення через рівні проміжки часу.
Механізм дії
Це молекули із сильним спорідненістю до кісток, які поглинаються на поверхні метаболічно активних кісток і які діють на остеокласти, змушуючи їх втрачати здатність перетравлювати кістки та індукуючи їх апоптоз, а також клітини. Пухлина. Після введення бісфосфонатів спостерігається помітне зниження резорбції кісток, що вимірюється зменшенням метаболітів кісткової тканини, зокрема Ntx. 3 Бісфосфонати, отже, є потужними інгібіторами резорбції кісток, що збільшить міцність кісток, зменшить частоту злоякісних гіперкальціємій, а також утворення та прогресування метастазів у кістках.
Молекули першого покоління (клодронат) не мають атома азоту і діють, змінюючи клітинну продукцію АТФ (дію типу речовини, що метаболізується у цитотоксичні аналоги АТФ). Молекули другого покоління (золедронат, памідронат) мають один або кілька атомів азоту. Вони діють безпосередньо на остеокласти та пухлинні клітини в кістці, інгібуючи специфічний фермент мевалонатного шляху (фарнезилдифосфонатсинтазу) при синтезі холестерину в остеокластах та пухлинних клітинах, запобігаючи преніляції `` невеликої гуанінтрифосфатази. Це індукує зміну цитоскелета, що сприяє апоптозу клітин. Бісфосфонати також працюють, збільшуючи продукцію остеопротегерину остеобластами (рисунок 1).
Також спостерігались деякі інші ефекти, такі як пригнічення адгезії та інвазії пухлинних клітин та пригнічення ангіогенезу, що свідчить про те, що бісфосфонати мають власну протипухлинну активність. 4
Можливі варіанти використання
Бісфосфонати використовуються в основному для лікування раку (метастазування та злоякісної гіперкальціємії) та остеопорозу. Вони також показані при хворобі Педжета та недосконалому остеогенезі.
Найпоширеніші побічні ефекти, але які трапляються рідко
* Ниркова недостатність (у разі високої внутрішньовенної дози або під час короткої інфузії; надзвичайно рідко, якщо дозувати дозу та час інфузії).
* Розлади травлення (нудота, діарея, запор, езофагіт) у разі прийому всередину (слабке, якщо молекула не дуже потужна, більш помітна, якщо молекула потужніша).
* Міалгія-артралгія, головний біль, втома, біль у кістках, коротка пірексія (рідко).
* Анемія та тромбоцитопенія у разі тривалого лікування.
* Гостра гіпокальціємія та, можливо, гіпофосфатемія.
* Некроз щелепи (рідко, але кілька випадків було зафіксовано у пацієнтів, які приймали памідронат або золедронат.
Лікування кісткових метастазів
Бісфосфонати - це лише один компонент лікування кісткових метастазів, який слід лікувати хіміотерапією та/або гормональною терапією та/або променевою терапією, залежно від типу раку та клінічної ситуації. Хіміотерапія та гормональна терапія будуть діяти системно і зменшувати масу пухлини. Місцеве опромінення метастазів, крім прямого протипухлинного ефекту, зменшує біль, зменшуючи набряки та перитуморальне запалення. Це найбільш ефективне і швидке лікування, особливо в плані знеболення.
Хірургічне втручання корисне для лікування патологічних переломів, знаючи, що проста іммобілізація не дозволяє консолідувати кістку, і що в усіх випадках необхідно проводити додаткове променеве лікування.
Основні дослідження
Бісфосфонати широко вивчались в онкології, особливо при раку молочної залози, мієломі, гормонорезистентному раку передміхурової залози, раку легенів та раку нирок.
У таблиці 3 подано основні дослідження ІІІ фази відповідно до різних видів раку. У більшості досліджень ефективність визначалася кількісно шляхом вимірювання кісткових подій або вимірювання часу до першої події. Скелетні події (SRE) включають патологічні переломи, здавлення спинного мозку, необхідність в опроміненні або хірургічній операції на кістках та злоякісну гіперкальціємію. У всіх цих дослідженнях частота кісткових подій була нижчою у пацієнтів, які отримували бісфосфонати.
Деякі дослідження, крім вимірювання кісткових подій та/або часу до першої події, намагалися кількісно визначити зменшення болю, спричинене введенням бісфосфонатів. Два дослідження чітко задокументували знеболюючий ефект памідронату та золедронату. 5,6 Інші вимірювали різницю у виживаності між цими двома групами, насправді не демонструючи жодної реальної вигоди з точки зору виживання для пацієнтів, які отримували бісфосфонати. 5,7 Дослідження показало кореляцію між зменшенням кісткових подій та зменшенням маркерів резорбції кісток, індукованих бісфосфонатами. 6
Інші показання в онкології
Лікування злоякісної гіперкальціємії
Злоякісна гіперкальціємія може виникати з метастазами в кістки або без них, і найчастіше виявляється у поєднанні з мієломою, раком легенів та раком молочної залози. Симптоми, залежно від швидкості збільшення кальцію, в основному неврологічні (прогресуюча сплутаність свідомості, млявість, ступор, кома) та травні (нудота, блювота, анорексія, запор). Завжди думайте про це у разі погано виражених шлунково-кишкових та неврологічних симптомів. Інфузія бісфосфонатів призводить до швидкого зниження рівня кальцію у більшості пацієнтів, а також до нормалізації рівня кальцію в сироватці крові протягом декількох днів. 8
Лікування ятрогенного остеопорозу
Остеопороз може бути викликаний лікуванням, особливо у чоловіків, які проходять антиандрогенну терапію (двостороння орхіектомія або агоніст HRH) на тлі раку передміхурової залози, а також у жінок до та в постменопаузі з раком молочної залози, які отримували тамоксифен або інгібітор ароматази. Бісфосфонати є прекрасним засобом профілактики або лікування ятрогенного остеопорозу, що вводиться перорально або внутрішньовенно кожні три-шість місяців (за цим показником каси медичного страхування приймають лише памідронат). 9
Обговорення
Бісфосфонати мають сильний вплив на якість життя та полегшення болю у більшості пацієнтів з метастазами в кістки від раку або множинної мієломи. Насправді вони дозволяють зменшити ризики патологічних переломів хребців або нехребців, компресії спинного мозку, злоякісної гіперкальціємії та зменшують необхідність хірургічного втручання чи опромінення.
У таблиці 4 узагальнено рекомендації Американського товариства клінічної онкології (ASCO). Слід віддавати перевагу внутрішньовенному шляху, який є найбільш вивченим на даний момент. Пероральний ібандронат є терапевтичною альтернативою, якщо венозний доступ ускладнений або якщо пацієнт надає йому перевагу. Щомісячне введення бісфосфонатів рекомендується при раку молочної залози з метастазами в кістки та множинною мієломою.
Щодо інших пухлин, офіційної позиції поки що немає, оскільки дослідження, що підтверджують ефективність золедронату, наприклад, щойно були опубліковані. Однак золедронат приймається медичними касами Швейцарії для лікування всіх кісткових метастазів. Лікування бісфосфонатом, зокрема, слід розглядати у разі метастазування в кістку резистентного до гормонів раку передміхурової залози, і його слід оцінювати в кожному конкретному випадку для інших солідних пухлин, метастатичних у кістку, відповідно до симптомів та особливо тривалість життя. Насправді, за винятком знеболюючого ефекту, який може бути швидким, ефективність бісфосфонатів щодо кісткових подій є лише клінічно значущою після трьох-шести місяців лікування. Тому найкращі результати отримують при метастатичних пухлинах з тривалим виживанням, таких як рак молочної залози, множинна мієлома та гормонорезистентний рак передміхурової залози.
Найближчим часом бісфосфонати, ймовірно, будуть використовуватися як допоміжне лікування раку молочної залози. Дослідження тривають, але їх попередні результати щодо виживання без хвороб видаються суперечливими. Їх введення буде необхідним при застосуванні інгібіторів ароматази, які часто індукують значний остеопороз, з підвищеним ризиком переломів. 10 Їх також можна вводити у разі гормоночутливого раку передміхурової залози, щоб запобігти остеопорозу, викликаному гормональним лікуванням.
Також можна буде легко і рано відстежувати їх ефективність, вимірюючи резорбцію кісток за допомогою маркерів, таких як піридинолін, дезоксипіридинолін, N- або С-телопептид, з метою визначення інтервалів лікування або припинення лікування. Неефективне.
Висновок
Бісфосфонати слід вводити будь-яким пацієнтам із симптомами, які мають метастази в кістках від раку молочної залози або передміхурової залози, або множинну мієлому з літичними ураженнями. Щодо метастазів у кістки від інших видів раку, ми не повинні соромлячись дозволяти пацієнтам також отримувати користь, залежно від їх ситуації, захворювання та ймовірної тривалості виживання. Золедронат, що вводиться внутрішньовенно один раз на місяць, виявився найбільш ефективним для цієї мети.