Лімфома Ходжкіна

Поточна діагностика та терапія

Стефані Крейсль, Кельн *

Сьогодні лімфома Ходжкіна є одним із пухлинних захворювань з найбільшими шансами на одужання в галузі гемато-онкології. Незалежно від стадії, загальна 5-річна виживаність за сучасних стандартних методів лікування становить понад 90%. З середнім віком початку при початковому діагнозі 30 років страждають переважно молоді люди. Терапія лімфоми Ходжкіна залежить від стадії і, як правило, складається з комбінованої хіміо- та променевої терапії. Сьогодні довгостроковою метою є оптимізація первинної терапії з точки зору зменшення пов'язаних із терапією гострих і довгострокових побічних ефектів із стабільно хорошим терапевтичним успіхом.
Медикаментозна терапія 2019; 37: 11-7.

Визначення та епідеміологія

Лімфома Ходжкіна (ГЛ) - злоякісне захворювання лімфатичної системи. Характеризується низькою кількістю злоякісних клітин Ходжкіна-Рід-Штернберга, які оточені численними реактивними клітинами. З частотою 2–3/100 000 на рік ГЛ є рідкісним гематологічним захворюванням. Найбільше страждають підлітки та молоді люди із середнім віком початку на момент початкового діагнозу близько 30 років.

Клінічно ГЛ виявляється приблизно в 70% випадків з безболісним, частково хвилястим набряком лімфатичних вузлів. Зазвичай вони грубі та мають гумову консистенцію. Найчастіше уражаються лімфатичні вузли в області шиї, рідше пахвові або пахові. Будь-яке незрозуміле набрякання лімфатичних вузлів> 1,5 см, яке зберігається більше чотирьох тижнів або має чітке прогресування в розмірах, слід уточнити за допомогою біопсії та гістологічного дослідження. Близько 40% пацієнтів відчувають лихоманку> 38 градусів, нічну пітливість (необхідна зміна нічного одягу) та/або втрату ваги (втрата ваги 10% маси тіла протягом шести місяців) - так звані симптоми В - або свербіж як супутні симптоми. Біль у алкоголі, описаний у літературі, характерний для лімфоми Ходжкіна, але виникає лише у приблизно 5% постраждалих.

Діагностика

Діагноз HL ставлять гістопатологічно шляхом біопсії збільшеного лімфатичного вузла або, якщо потрібно, іншого переважно ураженого органу. Через невелику частку характерних клітин Ходжкіна-Рід-Штернберга завжди слід шукати видалення цілого лімфатичного вузла. Аспірація тонкої голки (цитологія), як правило, недостатня для остаточного діагнозу. Завжди слід шукати оцінку патологоанатома, який має особливий досвід у галузі діагностики лімфоми (довідковий патолог).

Гістологічна класифікація HL базується на класифікації ВООЗ та розмежовує рідкісні вузликові лімфоцити, що переважають (NLPHL), та класичні HL (cHL), які поділяють на чотири подальші гістологічні підтипи (Вкладка.1).

вкладку. 1. Гістологічна класифікація ВООЗ лімфом Ходжкіна [Swerdlow SH et al. (редактори). Класифікація ВООЗ пухлин. Перероблене 4-е видання, том 2]

Вузлова лімфоцитарно-домінантна лімфома Ходжкіна

Гістологічна підкласифікація ХГЛ дотепер не мала терапевтичних наслідків. Єдиним винятком є НЛФЛ на стадії ІА без факторів ризику, яка має дуже сприятливий перебіг і лікується лише променевою терапією.

Постановка

Оскільки терапія HL залежить від стадії, необхідна швидка і точна постановка на етап. Постановка базується на одній руці за класифікацією Енн Арбор (Таблиця.2), а також за клінічними прогностичними факторами (Рис. 1). В даний час усі міжнародні дослідницькі групи проводять розподіл пацієнтів на групи ризику на основі поширення лімфоми та клінічних факторів ризику. Відділ Німецької дослідницької групи Ходжкіна (DHSG) знаходиться в Ілюстрація 1 узагальнено.

вкладку. 2. Класифікація Енн Арбор

Інфекція в області лімфатичних вузлів АБО наявність одиничної локалізованої інвазії поза лімфатичною системою (В/В)

Залучення двох або більше областей лімфатичних вузлів на одній стороні діафрагми АБО локалізованого ураження поза лімфатичної системи та областей лімфатичних вузлів на одній стороні діафрагми

Залучення двох або більше областей лімфатичних вузлів або органів поза лімфатичною системою по обидва боки діафрагми

Нелокалізоване, дифузне або дисеміноване ураження одного або декількох екстралімфатичних * органів з/без ураження лімфоїдної тканини

Симптомів групи В немає

Є симптоми В

* Лімфатична тканина включає: лімфатичні вузли, селезінку, тимус, горлове кільце Вальдеєра, апендикс

Рис. 1. Класифікація ризиків німецької дослідницької групи Ходжкіна (DHSG) за клінічними факторами ризику та стадією Анн-Арбора. ШОЕ: швидкість осідання; ЛК: лімфатичні вузли

Сьогодні обраною візуалізацією є позитронно-емісійна томографія з комп’ютерною томографією контрастної речовини (PET/CT). Переваги ПЕТ/КТ перед КТ включають розмежування екстранодальних інвазій (інвазія лімфомою поза лімфатичною системою, наприклад, легенів або печінки) та виявлення інвазій кісткового мозку [7, 11]. На даний момент ПЕТ/КТ ще не входить до каталогу послуг державного медичного страхування, коли він вперше діагностується, і тому не гарантується покриття витрат в окремих випадках. В якості альтернативи слід провести КТ шиї, грудної клітки та живота з контрастом.

Терапія першої лінії

Терапія лімфоми Ходжкіна залежить від стадії і, як правило, складається з поєднання хіміотерапії та опромінення. Незалежно від стадії, загальна 5-річна виживаність за сучасних стандартних методів лікування (Рис.2) приблизно 95% [3, 5, 25] .

Рис. 2. Алгоритм адаптованої до стадії терапії для початкової діагностики пацієнтів у віці від 18 до 60 років (поза дослідженнями) [www.onkopedia.com]
АБВД: доксорубіцин, блеоміцин, вінбластин, дакарбазин; BEACOPПескаляти: Блеоміцин, Етопозид, Доксорубіцин, Циклофосфамід, Вінкристин, Прокарбазин, Преднізон; ШОЕ: швидкість осідання; Gy: сірий; IF: залучене поле; ЛК: лімфатичні вузли; ПЕТ: позитронно-емісійна томографія

Ранні стадії

Стандартна терапія на ранніх стадіях являє собою поєднання двох циклів хіміотерапії з подальшою променевою терапією із полем опромінення на залученому місці та дозою 20 Гр. Через свою ефективність та порівняно низький рівень побічних ефектів, АБВД (Адріаміцин = доксорубіцин, блеоміцин, вінбластин, дакарбазин) є найбільш часто використовуваною схемою для пацієнтів на ранніх стадіях. Дослідження DHSG HD10 та HD13 показали високий рівень первинного контролю пухлини з низькою токсичністю, пов'язаною з терапією, для цього терапевтичного підходу [3, 13]. Опущення окремих речовин із схеми ABVD з метою ще кращої переносимості призвело до збільшення частоти рецидивів у дослідженні HD13, і тому не рекомендується [3].

Важливість опромінення все ще обговорюється. На сьогодні опубліковані дані двох проспективних досліджень показали, що відмова від консолідаційного випромінювання пов'язаний зі збільшенням частоти рецидивів [1, 20]. Ні дослідження Н10 Європейської організації з досліджень та лікування раку (EORTC), ні англійське дослідження RAPID не могли продемонструвати не погіршення якості лише хіміотерапії. Випробування HD10 було зупинено EORTC через збільшення частоти рецидивів. Однак автори дослідження RAPID дійшли висновку, що лише хіміотерапія можлива у пацієнтів з ПЕТ-негативом.

Для остаточної відповіді на це питання слід очікувати результати дослідження DHSG HD16, яке перевіряє відмову від променевої терапії у пацієнтів з хорошою реакцією на хіміотерапію (PET-негативний після двох циклів). Набір для дослідження HD16 завершено, і остаточна оцінка очікується найближчим часом. До цього часу комбінована хіміо- та променева терапія може і повинна залишатися стандартом терапії на ранніх стадіях.

Проміжні стадії

Починаючи з дослідження HD14, два цикли BEACOPPescalated плюс два цикли ABVD ("2 + 2") з подальшим місцевим випромінюванням (новий стандарт DHSG для пацієнтів віком 60 років) та/або пацієнти з відповідними супутніми захворюваннями повинні отримати чотири цикли ABVD (цикли 3 та 4 без Блеоміцин).

В даний час дослідження HD17 DHSG досліджує, чи можуть пацієнти з хорошою реакцією на хіміотерапію обійтися без консолідації опромінення. Остаточна оцінка дослідження все ще очікується.

Розширені стадії

Дослідження HD15 з використанням HDSG визначило шість циклів BEACOPPescalated плюс опромінення залишків PET-позитивних лімфом ≥ 2,5 см як новий стандарт [12]. За цим стандартом загальна виживаність становила 95% через п’ять років, що не могло бути описано в жодному іншому дослідженні по всьому світу. Крім того, негативна прогнозована цінність обстеження ПЕТ була високою - 94,6% і підтверджувала безпеку цього методу для стратифікації терапії у пацієнтів із залишками РЕТ-негативних пухлин після завершення хіміотерапії. Оскільки результати терапії навряд чи можна додатково оптимізувати щодо контролю пухлини, основна увага в сучасних дослідженнях зосереджена на зменшенні токсичності, оскільки надзвичайна ефективність BEACOPPescalates пов'язана з відповідною високою частотою гострих та довгострокових побічних ефектів, які часто роками впливають на здоров'я та якість життя пацієнтів. після закінчення терапії [4, 10, 17]. Таким чином, метою DHSG є виявлення пацієнтів з різними профілями ризику у відносно неоднорідній групі запущених стадій та адаптація інтенсивності терапії до індивідуального профілю ризику. Основна проблема полягає в тому, щоб уникати як переливання, так і недостатньої терапії.

Тому в контексті стратегії терапії, адаптованої до ПЕТ, DHSG запитував у дослідженні HD18, чи є у пацієнтів, у яких BEACOPPескальований після двох циклів, негативним PET (PET-2 негативним) і, отже, оптимальною реакцією на терапію, хіміотерапія лише для чотирьох циклів можна зменшити. Підсумкова оцінка показала, що чотири цикли BEACOP Escalated не поступалися за показниками PFS. Частота виражених гематологічних токсичностей в експериментальній групі була на 90% нижче норми у стандартній групі (95%), а також частота важких інфекцій також була значно знижена (15% для 8/6 разів ескалації BEACOP проти 8% для 4-кратної ескалації BEACOP). Гостра важка токсичність для органів спостерігалась у 18% пацієнтів у стандартній групі та у 8% у дослідній групі. Краща толерантність до терапії протягом чотирьох циклів BEACOPPescalated призвела до значної переваги в загальній виживаності через п'ять років - 97,7% порівняно зі стандартною групою з 95,4% [5].

На основі цих результатів DHSG визначив чотири цикли BEACOPPescalated як новий стандарт терапії для PET-2-негативних пацієнтів. ПЕТ-позитивні пацієнти повинні продовжувати лікуватися загалом шістьма циклами BEACOPPescalated.

Пацієнти літнього віку> 60 років, як правило, не повинні отримувати BEACOPPescalated, але їх слід лікувати шістьма циклами ABVD (цикл 3-6 без блеоміцину). Якщо після закінчення хіміотерапії є залишки> 1,5 см, проводять місцеве опромінення 30 Гр.

Шість-вісім циклів АБВД у багатьох країнах досі вважаються міжнародним стандартом хіміотерапії. Швидкість гострих побічних ефектів, пов'язаних із терапією, зокрема гематологічної токсичності, і, отже, небажані затримки лікування та зменшення дози нижчі при ABVD, ніж при ескалації BEACOPP. Краща переносимість та простіша доцільність контрастують із значно вищим рівнем рецидивів [14, 15, 24]. На сьогоднішній день ABVD не було безпосередньо порівняно в жодному дослідженні з чинним стандартом - шість циклів ескалації BEACOP. Однак мережевий аналіз з більш ніж 10 000 пацієнтів та спостереження понад 47 000 пацієнтських років показав 10% 5-річну різницю у виживаності за шість циклів ескалатів BEACOP порівняно з шістьма-вісьма циклами ABVD (Рис. 3) [14]. Отже, у країнах, де надається хороша медична допомога, BEACOP Escalated пропонує значну перевагу виживання, що було доведено під час усіх непрямих та прямих порівнянь і, нарешті, також у цьому мета-аналізі. Тому первинне лікування АБВД, безумовно, не рекомендується рекомендувати як стандарт у німецькомовних країнах для молодших пацієнтів віком до 60 років.

Рис.3. Відновлена загальна виживаність через 5 років: ABVD проти BEACOP ескалації [23] ABVD: доксорубіцин, блеоміцин, вінбластин, дакарбазин; BEACOPПескаляти: Блеоміцин, Етопозид, Доксорубіцин, Циклофосфамід, Вінкристин, Прокарбазин, Преднізон

Схеми з брентуксимабом ведотином: менше побічних ефектів

Ще однією стратегією зменшення токсичності, пов’язаної з терапією, є впровадження нових цільових речовин, таких як брентуксимаб ведотин (Adcetris ®) у традиційну структуру BEACOPP. Кон’югат антитіло-лікарський засіб, брентуксимаб ведотин, транспортує високопотужний синтетичний цитостатичний засіб шляхом зв’язування з пухлинно-специфічним антигеном CD30, Монометил ауристатин Е (ММАЕ) у злоякісну клітину. Цитостатик із групи алкалоїдів вінки призводить до зупинки клітинного циклу через переривання апарату мітотичного веретена і, отже, до апоптозу всіх клітин, що експресують CD30. Перевага цього нового принципу дії полягає у вибірковості, яка обіцяє високу ефективність при низькому рівні побічних ефектів [19, 26]. Завдяки унікальному механізму дії та клінічно переконливому співвідношенню ефекту до побічного ефекту, Брентуксимаб Ведотин зараз також тестується в терапії першої лінії у поєднанні з хіміотерапією.

Підхід «цілеспрямованої терапії» вивчався у дослідженні DHSG «Цільовий BEACOPP». У цьому рандомізованому дослідженні фази II були протестовані два різномодифіковані варіанти BEACOPP, що містять брентуксимаб ведотин (BrECADD: брентуксимаб ведотин, етопозид, циклофосфамід, доксорубіцин, дакарбазин, дексаметазон; Ефективність та толерантність. Метою було зменшити пов'язані з терапією побічні ефекти при збереженні високої ефективності класичного протоколу BEACOPPescalated. Нещодавня підсумкова оцінка дослідження показала, що рівень відповіді приблизно відповідає частоті, що спостерігається після ескалації звичайного BEACOP. Зокрема, схема BrEACDD продемонструвала сприятливий профіль токсичності з важкою токсичністю органів лише у 4% пацієнтів, саме тому її порівнюють із стандартною терапією у триваючому рандомізованому дослідженні HD21 [9].

Терапія при рецидивах

Основне розрізнення розрізняють ранні рецидиви (протягом 12 місяців після закінчення терапії першої лінії) та пізні рецидиви (більше 12 місяців після закінчення терапії першої лінії). Ранні рецидиви зазвичай мають гірший прогноз.