Лімфома; Ульмська університетська лікарня

Термін "злоякісна лімфома" охоплює групу злоякісних захворювань, при яких відбувається швидка і неконтрольована проліферація клітин лімфатичної системи. Лімфатична система, як правило, служить для захисту від збудників хвороб і міститься в лімфатичних вузлах, а також у селезінці, мигдалинах, кістковому мозку та багатьох інших органах. У багатьох випадках набряк лімфатичного вузла є типовим проявом цього захворювання, але іноді ці захворювання можуть виникати і в інших органах (таких як мозок, шкіра або кишечник).

Злоякісні лімфоми не є єдиною групою захворювань. Існує щонайменше 50 підвидів. Існує поточна класифікація Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), але вона постійно оновлюється та розширюється. Далі визначено три найважливіші групи лімфом, деякі з яких суттєво відрізняються за термінами лікування та прогнозу.

Хвороба Ходжкіна
мляві (або малозлоякісні) неходжкінські лімфоми, особливо так звана фолікулярна лімфома
агресивні неходжкінські лімфоми, включаючи, перш за все, так звану дифузну великоклітинну лімфому.

Частота та вік початку

Злоякісні лімфоми рідкісні в порівнянні з так званими солідними пухлинами (такими як рак легенів або рак молочної залози). Однак за останні 10 - 15 років спостерігається збільшення захворюваності. Вік початку різний для різних типів лімфоми. Більшості пацієнтів з індолентною лімфомою старше 60 років. З агресивною лімфомою є багато пацієнтів, які значно молодші. Хвороба Ходжкіна також зазвичай зустрічається у молодих людей (у віці 20-40 років), але є другий пік віку у пацієнтів старше 60 років.

Причини та фактори ризику

У більшості випадків причина злоякісних лімфом незрозуміла. Як правило, немає сімейного накопичення, тобто захворювання не є спадковим. Токсини навколишнього середовища та радіоактивне випромінювання можуть зіграти свою роль, у багатьох випадках причинно-наслідкові зв’язки важко довести.

Однак у невеликої групи лімфом є вказівки на причину. Наприклад, вірус Епштейна-Барра відіграє певну роль у лімфомах, які виникають у пацієнтів, у яких знижена імунна система через ВІЛ-інфекцію або після трансплантації. Інші віруси, такі як вірус гепатиту С, так званий вірус герпесу, асоційований із саркомою Капоші, або вірус HTLV також були визначені збудниками дуже рідкісних типів лімфоми. Запалення шлунка, спричинене бактерією (Helicobacter pylori), відіграє важливу роль у низькоякісній лімфомі шлунка. Ці висновки частково використовуються для терапії: в деяких випадках терапія антибіотиками окремо (при лімфомі шлунка) або терапія вірусами може призвести до поліпшення або навіть до лікування хвороби.

Ознаки хвороби

Набряк лімфатичного вузла на шиї, пахвах або паху є найпоширенішим симптомом, саме тому пацієнти з лімфомою вперше звертаються до лікаря. Часто збільшення лімфатичних вузлів або збільшення селезінки виявляється в черевній порожнині як випадкова знахідка під час ультразвукового обстеження або в грудній клітці як випадкова знахідка під час рентгенологічного дослідження легенів. Однак, оскільки в принципі може бути уражений будь-який інший орган, іноді на перший план можуть виходити зовсім інші скарги, наприклад, судоми у разі лімфоми мозку або зламаних кісток у випадку кісткових лімфом або висипання у разі шкірних лімфом.

Пацієнти з лімфомою низької ступеня тяжкості зазвичай почуваються добре; хвороба часто виявляється більш-менш випадково. У разі агресивної лімфоми або хвороби Ходжкіна часто виникають загальні симптоми, які в медицині називають «симптомами групи В». Пацієнти часто втомлюються і виснажуються, сильно втрачають вагу, незважаючи на нормальне харчування, мають рясне нічне потовиділення, що вимагає зміни нічної сорочки або всіх покривал, або гарячка без ознак інфекції.

Розслідування

Діагноз злоякісної лімфоми є складним через безліч підвидів, постійно мінливу класифікацію та іноді важку диференціацію від доброякісних захворювань. Передумовою, як правило, є видалення тканини (біопсія) з лімфатичного вузла або іншого органу. Зазвичай ця тканина автоматично передається одному із шести референтних патологоанатомів у Німеччині (в університетах Кіль, Любек, Берлін, Франкфурт, Вюрцбург або Ульм), де діагноз встановлюється за останніми даними, а в деяких випадках і складними методами. Така довідкова гістологія є важливою передумовою подальшої терапії.

Після підтвердження діагнозу злоякісної лімфоми проводять так звані стадійні обстеження, щоб визначити, наскільки поширена лімфома в організмі. Обсяг обстежень в значній мірі залежить від типу захворювання (млявого або агресивного) та терапевтичних наслідків. Зазвичай це включає розмову з лікарем та детальний фізичний огляд, рентген легенів та сонографію верхньої частини живота. При захворюваннях, при яких планується сильна хіміотерапія, часто проводять КТ грудної клітки та живота та пункцію кісткового мозку. У деяких випадках необхідні додаткові обстеження, такі як сцинтиграфія кісток, пункція спинномозкової рідини, відбиття шлунка та кишечника або так зване ПЕТ обстеження.

Класифікація та постановка

Сьогодні злоякісні лімфоми класифікують за їх гістологічним виглядом (гістологія), за складом поверхневих білків (імуногістохімія), за генетичними та молекулярно-генетичними аспектами та за клінічними аспектами. Міжнародна класифікація надається Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ) і регулярно переглядається. Поділ злоякісних лімфом дуже складний: диференційовано понад 50 форм з подальшими підвидами.

Однак для спрощення питань достатньо розподілити лімфому Ходжкіна, неходжкінські лімфоми низького та високого рівня. Наступний розділ ("Варіант лікування") також підрозділяється на цій основі.

У більшості випадків постановка грунтується на так званій класифікації Ан-Арбора, яка розрізняє чотири різні етапи. На 1 стадії бере участь локалізація лімфатичних вузлів. На стадії 2 на одній стороні діафрагми задіяні кілька лімфатичних вузлів. На 3 стадії задіяні лімфатичні вузли по обидва боки діафрагми. Етап 4 описує дифузне ураження органів (наприклад, коли також уражений кістковий мозок). Додаток "В" вказує на наявність таких симптомів, як лихоманка, нічне потовиділення та втрата ваги; додаток "А" вказує на відсутність цих симптомів. Додавання "Е" означає зараження лімфоми поза лімфатичними вузлами (наприклад, шлунок, легені, шкіра, яєчка).

Варіанти лікування

Подібно до різних захворювань, існують великі відмінності в лікуванні злоякісної лімфоми. Загальне для всіх неходжкинських лімфом полягає в тому, що вони є системними захворюваннями, тобто операція на лімфатичному вузлі не має сенсу, оскільки лімфатичні клітини швидко поширюються по тілу і продовжують рости в інших місцях. Променева терапія сама по собі також зазвичай не корисна. Тому хіміотерапія є найважливішим заходом, але вона адаптована до захворювання, віку та загального стану пацієнта. Тому існують варіанти, починаючи від м’якої хіміотерапії (наприклад, таблетки, які приймають вдома) до дуже інтенсивних процедур (наприклад, хіміотерапія у високих дозах, при якій так звані стовбурові клітини крові попередньо збирають у пацієнта, заморожують і дають їм знову, щоб кістковий мозок міг швидко відновитися є).

Варіанти терапії для трьох найпоширеніших груп (див. Вище) обговорюються нижче.

1. Хвороба Ходжкіна

Якщо хвороба рецидивує, у багатьох пацієнтів при високій дозі хіміотерапії з трансплантацією стовбурових клітин може бути досягнута тривала ремісія. У 2014 році було затверджено препарат брентуксимаб ведотин, антитіло в поєднанні з хіміотерапевтичним засобом, яке може досягти дуже високих показників ремісії. Це антитіло спрямоване проти білка CD30, який міститься на всіх клітинах Ходжкіна. В результаті хіміотерапевтичний засіб, зв’язаний з антитілом, вводиться безпосередньо в клітину. Брентуксимаб ведотин застосовується при рецидивах після аутологічної трансплантації або у пацієнтів, які не можуть бути аутологічними. В сучасних протоколах дослідження використання брентуксимабу ведотину також перевіряється в попередніх лініях терапії. Наприкінці 2016 року очікується схвалення імунологічно ефективного антитіла рівеньлумаб для пацієнтів із недостатністю ведутинового брентуксимабу. За допомогою цього антитіла імунологічний "захисний щит" ракової клітини піднімається, щоб ракова клітина могла атакуватися власними захисними силами організму.

2. малозлоякісні неходжкінські лімфоми

Лише у невеликої кількості пацієнтів з локалізованою стадією намагаються досягти лікування шляхом ранньої променевої терапії.

Якщо спостерігається рецидив, інша хіміотерапія призводить до ремісії. Однак у молодих пацієнтів із раннім рецидивом слід також обговорити варіант хіміотерапії у високих дозах із трансплантацією стовбурових клітин. За допомогою цього методу інтенсивної терапії зазвичай можна досягти більш тривалої відповіді, ніж при «звичайній» хіміотерапії, особливо якщо остання терапія допомагала менше 2 років.

З 2014 року також вперше існує можливість чисто пероральної (таблетованої) терапії іделалізибом. Ця речовина інгібує важливий сигнальний шлях у пухлинній клітині. Однак цю речовину можна застосовувати лише у тому випадку, якщо попередня хіміотерапія та терапія антитілами давали відповідь менше ніж за 6 місяців. Незважаючи на форму таблеток, іделалізиб має чимало побічних ефектів, таких як діарея або пневмонія.

Загалом існує безліч терапевтичних підходів до фолікулярної лімфоми - до захворювання, яке часто має тривалі фази без терапії. Імовірність виживання значно зросла за останнє десятиліття. Багато пацієнтів помирають не «від лімфоми», а «від лімфоми» від інших захворювань, типових для їх віку.

3. Високозлоякісні неходжкінські лімфоми

У випадку високозлоякісних лімфом, подібних до хвороби Ходжкіна, робляться спроби досягти тривалої ремісії та, якщо можливо, лікування за допомогою швидкої інтенсивної терапії. Хіміотерапія на основі так званої схеми CHOP є стандартною вже понад 30 років (кожна буква є абревіатурою для різних речовин: циклофосфаміду, доксорубіцину, вінкристину, преднізолону). Цю хіміотерапію протягом ряду років поєднували з антитілом ритуксимабом (див. Розділ про низькоякісну лімфому). Зазвичай вводять 6-8 циклів цієї терапії R-CHOP. У деяких випадках корисно також місцеве післяопромінення, наприклад, якщо лімфатичний вузол був особливо великим на початку терапії або якщо були уражені органи, крім лімфатичних вузлів.

Для пацієнтів із підвищеним ризиком рецидиву (це можна визначити, використовуючи оцінку ризику з 5 простими клінічними параметрами), зазвичай є варіантом дещо інтенсивніша терапія. У Німеччині режим CHOP доповнюється етопозидом, і кожні 14 днів проводяться 8 циклів.

У разі рецидиву хіміотерапія у високих дозах із трансплантацією стовбурових клітин власних стовбурових клітин насамперед розглядається у молодих пацієнтів. Якщо хвороба не реагує на першу терапію або якщо вона рецидивує протягом першого року, трансплантація стовбурових клітин суміжним або іноземним донорам є експериментальним, але тим не менш розумним заходом.

У пацієнтів старшого віку зазвичай розглядають інші комбінації хіміотерапії, іноді також місцеве опромінення. Однак шанси на одужання при першому або другому рецидиві все менше і менше.

Загалом, агресивні неходжкінські лімфоми, які неможливо успішно вилікувати за допомогою початкової хіміотерапії, часто дуже важко піддаються лікуванню. Тому ми пропонуємо нові інноваційні концепції дослідження для цього показання.

4. Інші неходжкинські лімфоми

Завдяки більш ніж 50 різним підформам та різній локалізації (мозок, шлунок тощо), в особливих ситуаціях існують протоколи терапії, що відхиляються від описаних вище варіантів. Неможливо описати їх усіх у цьому короткому розділі.

Наприклад, так звана мантійно-клітинна лімфома займає особливе положення. Тривалий час вважалося, що це лімфома низького ступеня на основі мікроскопічного зображення. Тоді виявилося, що прогноз цього захворювання при звичайній терапії був особливо поганим. З цієї причини молодим пацієнтам рекомендується високодозова хіміотерапія з трансплантацією стовбурових клітин. Поєднання моноклональних антитіл ритуксимабу та звичайної хіміотерапії (R-CHOP або R-бендамустин) має сенс для пацієнтів літнього віку або пацієнтів, для яких така терапія не є варіантом.