Медикаментозна діарея, як орієнтуватися Swiss Medical Review

резюме

Вступ

Діарея визначається щоденним виділенням трьох рідких або водянистих стільців на день, пов’язаних з об’ємом, що перевищує нормальний (понад 300 грамів на день). Ми говоримо про медикаментозну діарею (МД), коли у пацієнта з діареєю виявляється підозрюваний агент (лікарський засіб), який зникає при припиненні останнього. MD є небажаним ефектом, про який повідомляють для більш ніж 700 молекул. 1

Різні фізіопатологічні механізми у походження лікарської діареї

У виникненні діареї можуть брати участь кілька фізіопатологічних механізмів: осмотична, секреторна, рухова, запальна або змішана діарея. 2,3 При осмотичній діареї осмотично активна речовина, яка потрапляє всередину, індукує перенесення рідини в просвіт кишечника.

При секреторній діареї різні агоністи та антагоністи обмінних насосів та білків поверхні ентероцитів змінюватимуть внутрішні електролітні рухи та призведуть до підвищеної секреції. Наприклад, дигоксин, пригнічуючи активність Na +/K + АТФази в товстій кишці, зменшує всмоктування Na +, що призводить до значних втрат води, що призводить до секреторної діареї. 4.5

Коли важко офіційно визначити речовину, інкриміновану виникненню діареї, вимірювання осмотичного отвору в калі дозволяє вибрати між осмотичним або секреторним походженням. Осмотичний зазор більше 100 мОсм/кг передбачає осмотичне походження, тоді як значення менше 50 мОсмо/кг вказує на секреторне походження.

Моторна діарея є результатом або прискорення транзиту (гіпермоторики), яке може бути викликане деякими прокінетичними препаратами (цизапридом або еритроміцином), або навпаки, ефекту кишкової гіпомотильності, що потенційно сприяє певним молекулам, таким як антихолінергічні засоби та трициклічні антидепресанти, що індукують бактеріальні надмірне зростання та вторинна діарея. Тиреотоксикоз або передозування левотироксину також може спричинити гіпермоторику кишечника, що також пов'язане зі станом гіперсекреції травлення. 6

Прийом деяких ліків також може викликати діарею запального типу, що призводить до виділення слизу та крові в просвіт кишечника в поєднанні з неефективним всмоктуванням води. Діарея виникає або шляхом прямого пошкодження слизової оболонки кишечника, як у випадку з нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗЗ), або через порушення цілісності епітелію, наприклад при прийомі імунодепресантів, хіміотерапії або через судинні розлади, які можуть бути спостерігається після прийому ерготаміну або кокаїну. 3

Нарешті, поєднання місцевого пошкодження клітин та зниження здатності поглинання поживних речовин може призвести до так званої жирової діареї. Тривале застосування деяких антибіотиків, таких як неоміцин, сприяє розвитку стеатореї, пошкоджуючи слизову оболонку кишечника. 7

Основні класи препаратів, які можуть викликати діарею

Проносні засоби

Зловживання проносними засобами є частим і часто утримується після проведення негативної етіологічної оцінки. 8 Проносні засоби, як правило, мають або осмотичну дію (солі магнію, поліетиленгліколь), або секреторну дію (бісакодил, лактулоза). Прийом проносних може спричинити до 10-20 випорожнень на день, вдень та вночі, викликаючи спазми в животі, порушення всмоктування, втрату ваги та навіть постуральну гіпотензію через зневоднення. Ексудативна ентеропатія, гіпоальбумінемія або стеаторея можуть також виникнути пізніше. Ендоскопія часто є нормальним явищем, хоча наявність меланозу товстої кишки (темної пігментації товстої кишки) може бути виявлена після прийому певних проносних засобів з антрахінону.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ)

НПЗЗ можуть викликати діарею як побічний ефект у 3-9% пацієнтів. Звичайна форма захворювання - гостра слизово-кривава діарея, походження якої, як правило, багатофакторне. НПЗЗ зменшують синтез простагландинів і збільшують синтез лейкотрієнів, що призводить до зменшення кровотоку та збільшення проникності кишечника, що сприяє проникненню бактерій та токсинів. 9 Клінічна картина варіюється і може варіюватися від гострої легкої діареї до більш серйозних станів, таких як важкий проктит/коліт, гострий ентерит або ексудативна ентеропатія. 10 Ендоскопія виявляє, як правило, неспецифічну еритематозну, виразкову або геморагічну слизову оболонку товстої кишки, яку може бути важко відрізнити від початкової запальної хвороби шлунково-кишкового тракту (ВЗК) або мікроскопічного коліту. Недавнє застосування НПЗЗ також може призвести до ішемічного коліту або спалаху ВЗК. 11-13 Тривале застосування НПЗЗ може призвести до ентеропатії, відповідальної за біологічні дефіцити (залізо, альбумін). Слід зазначити, що анти-Кокс 2 має ослаблену ентеротоксичність порівняно з так званими традиційними НПЗЗ. 14

Серцево-судинні препарати

Бета-блокатори та інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) можуть бути відповідальними за рідкісні випадки СД. Деякі молекули, такі як олмесартан, можуть навіть викликати колагеновий ентерит, дуже схожий на целіакію. 15 Деякі антиагрегантні засоби, такі як тиклопідин, можуть викликати діарею в умовах мікроскопічного коліту, найчастіше гострого та легкого ступеня, та самообмежуючогося після припинення лікування. 16

Протидіабетичні препарати

Діарея є загальним симптомом у діабетиків. Це часто пояснюється порушенням роботи вегетативної нервової системи, але може також бути викликане пероральними гіпоглікемічними препаратами, такими як бігуаніди (метформін). Патофізіологічний механізм недостатньо добре встановлений, але, здається, це пов’язано з порушенням всмоктування жирів та вуглеводів. 17 У разі хронічної діареї під бігуанідами можна розглянути можливість заміщення іншою молекулою.

Ревматологічні препарати

Колхіцин зазвичай використовується в ревматології та може викликати діарею, пов’язану з гіперстимуляцією перистальтики кишечника. Це трапляється у 80% пацієнтів, як правило, через кілька годин після прийому. У довгостроковій перспективі це лікування може бути пов'язане зі стеатореєю або мальабсорбцією лактози. 18 Діарея - рідша побічна дія алопуринолу або бісфосфонатів (алендронат, клодронат або етидронат).

Імунодепресивні та протипухлинні засоби

Деякі імунодепресанти та хіміотерапевтичні препарати можуть викликати діарею запального типу, яка, як правило, залежить від дози внаслідок апоптотичної ентеропатії. Фторпіримідини (5-фторурацил, іринотекан, метотрексат та цисплатин) або імунотерапія (іпілімумаб) 1 часто мають відношення до них і можуть спричиняти прояви, починаючи від легкої діареї та важкого некротизуючого ентероколіту. Інгібітори епідермального фактора росту тирозинкінази (ерлотиніб, гефітиніб) або інші інгібітори тирозинкінази (сорафеніб, іматиніб або бортезоміб) відповідають за діарею у 60% пацієнтів. Слід розглянути можливість зменшення дози або переривання лікування. 19

Антибіотики

25% випадків СД викликані прийомом антибіотиків і пов'язані з дисбактеріозом кишечника. 1 Кліндаміцин, амоксицилін, ампіцилін та цефалоспорини сприяють зараженню Clostridium difficile та розвитку псевдомембранозного коліту.

Інші загальноприйняті класи наркотиків

Селективні інгібітори рецепторів серотоніну можуть викликати мікроскопічний коліт, особливо пароксетин та сертралін. Описано зв'язок між певними інгібіторами протонної помпи (ІПП) та блокаторами Н2 з розвитком діареї при колагеновому або лімфоцитарному коліті. 21

Що робити при лікувальній діареї

МД характеризується часом до настання після лікування. Він може бути «гострим», якщо з’являється менш ніж за тиждень, «затримується» між 1 тижнем та 3 місяцями та «пізно», якщо виникає через 3 місяці.

Коли діарея виникає з першого прийому препарату, і пацієнт швидко консультується, симптоми часто помірні, і звернення до додаткових обстежень найчастіше непотрібне. Якщо діарея швидко припиняється, можливий тест на повторне введення. Потім клініцист може спробувати відновити лікування, поступово збільшуючи дозування, розподіляючи дозу на кілька прийомів або вводячи супутній протидіарейний засіб. 1 Якщо ця стратегія виявляється неефективною, а діарея повторюється, рекомендується припинити прийом препарату, а консультацію фахівця слід отримати в центрі фармаконагляду. Якщо симптоми не зникають, незважаючи на припинення лікування, необхідно зазначити іншу етіологію та провести додаткові обстеження (біологічне та ендоскопічне обстеження).

Можливо, що МД розвивається пізно, до 3 місяців після початку прийому препарату. Клінічна картина дуже суперечить гастроентериту, і про можливий зв’язок із препаратом згадують рідко. Необхідні ретельні опитування, щоб знайти наркотичний засіб, що переживає, і періодичний прийом таких препаратів, як НПЗЗ та ІПП, таких як лансопразол, слід систематично шукати, при цьому пацієнти часто спонтанно згадують лише про своє поточне лікування. Крім того, у пацієнтів старшого віку часто необхідні більш конкретні опитування (сімейний анамнез, опис рецептів). Якщо підозрілий препарат чітко ідентифікований і після відміни спостерігається помітне клінічне поліпшення, подальше обстеження не рекомендується. Якщо є сумнівний анамнез або зберігається діарея, для мікроскопічного коліту показані біохімічні дослідження та висока та низька ендоскопія з поетапними біопсіями. 23

Виявлення мікроскопічного коліту повинно, де це можливо, спонукати до заміни або припинення підозрілого лікування. Якщо регрес симптомів є повним та швидким, можна розглянути спробу реінтродукції. У разі відсутності поліпшення стану при мікроскопічному коліті без чіткої причини лікарських засобів слід розглянути можливість введення кортикостероїдної терапії. таблиця 1 пропонує перелік методів лікування, які слід шукати у разі виявлення мікроскопічного коліту з їх причинно-наслідковим зв’язком.

Список методів лікування, на які слід звертати увагу у разі виявлення мікроскопічного коліту