Механізми контролю прогресування стеатозу печінки CD154 - sciencedirect

Додати до Менділі

прогресування

Вступ

Контекст - Природний анамнез метаболічної стеатопатії класично розділений на дві стадії - простий стеатоз та стеатогепатит. Механізми цього переходу залишаються неясними. Спробивши пролити світло на зв'язок між запаленням і стеатозом, ми спостерігали, що миші, ген яких кодує CD154, ключовий фактор запальної реакції, втрачають силу (CD154Y/-), розвивають великі жирові захворювання печінки, коли їх піддають дієті багатий ліпідами. Цей стеатоз пов'язаний зі зменшенням секреції ЛПНЩ печінкою і корелює зі зменшенням експресії apoB100.

Гіпотеза - Попередні дослідження повідомляли, що ендоплазматичний ретикулум (ЕР) займає центральне місце у секреції ЛПНЩ і пов’язує експресію апоВ100 зі стресом ЕР в контексті перевантаження ліпідів. Тому ми вивчали взаємозв'язок між CD154 та стресом ER. Реакція на стрес ER відповідає набору механізмів, спрямованих на адаптацію функціональних можливостей ER. Це проявляється “Нерозгорнутою білковою реакцією” (відповідь UPR), що призводить до активації сигнальних шляхів, ефекти яких допомагають адаптувати функції ER до підвищеного попиту, як, наприклад, в контексті дієти. Наша гіпотеза полягала в тому, що CD154 полегшує адаптацію ER до надмірного споживання ліпідів, втручаючись у відповідь UPR.

Результати

In vivo ми спостерігали підвищену експресію маркерів відповіді на УПО у диких тварин, але не у CD154Y/- тварин у відповідь на дієту, багату ліпідами, або на індуктор стресу ER, тунікаміцин. Печінкова чутливість до цього токсиканта також підвищується у CD154Y/- у тварин, що підкреслює погану адаптацію ER. Ці результати продемонстрували роль CD154 у контролі адаптації ER. In vitro ми вивчали спосіб дії CD154 на клітинні лінії, отримані від пухлин печінки людини. Ці лінії експресують CD40, рецептор CD154. У присутності тунікаміцину CD154 підвищує відповідь UPR та життєздатність клітин.

Висновок

Ми показали, що сигнальні шляхи, активовані CD154, взаємодіють з реакцією UPR, щоб збільшити адаптаційну здатність гепатоцитів у контексті метаболічного стресу. Одним із механізмів встановлення зв'язку між CD154 та жировою хворобою печінки є контроль гомеостазу РЕ за допомогою CD154. Наші результати свідчать про те, що CD154 є важливим фактором прогресування метаболічної стеатопатії.

Подяки, фінансування, інші

Робота за підтримки Французької асоціації з вивчення печінки та компанії Echosens SA.

Попередній стаття у випуску Далі стаття у випуску