Метаболічний синдром, швейцарський медичний огляд мітохондріальної хвороби
резюме
Метаболічний синдром (РС) асоціює дисліпідемію, гіпертонію, непереносимість глюкози, запальний/протромботичний стан та надмірну вагу, з яких ми представляємо нову патофізіологічну гіпотезу. Недавні дослідження показали, що мітохондріальні дисфункції індукують внутрішньоклітинне накопичення ацилКоА та діацилгліцерину, інактивуючи передачу інсуліну через прямий вплив на інсулінозалежні транспортери глюкози. Дефект окисного фосфорилювання призведе до інсулінорезистентності. Порушення функції мітохондрій присутній у м’язах, печінці, підшлунковій залозі та судинах та сприяє клінічним проявам. Ці спостереження за пошкодженнями мітохондрій показують нам зв'язок між клінікою та патофізіологією РС.
Вступ
Атерогенна дисліпідемія, артеріальна гіпертензія, непереносимість глюкози, прозапальний та протромботичний стан, найчастіше у пацієнтів із зайвою вагою, є добре відомою асоціацією під терміном метаболічний синдром. Опис цього набору факторів серцево-судинного ризику вперше був запропонований Рівеном двадцять років тому. 1 З тих пір дуже велика кількість публікацій займалася цією темою, хоча поняття синдрому обговорюється. Дійсно, критерії, що його визначають, складаються з елементів, що використовуються для оцінки виникнення серцево-судинного ризику (діабет, гіпертонія тощо) та елементів, спрямованих на висунення загальної етіології (резистентність до інсуліну). Ця амбівалентність, ймовірно, пояснює стійкість двох різних визначень (Таблиця 1).
Визначення ВООЗ та Національної освітньої програми з холестерину: ATP III
У наступних рядках ми представимо стан сучасних знань про мітохондріальні дисфункції та запропонуємо патофізіологічну гіпотезу, яка надає значення. Дійсно, у багатьох наукових публікаціях мітохондрії цитуються як джерело інсулінорезистентності та серцево-судинних захворювань. Ця гіпотеза дозволяє розглядати прояви метаболічного синдрому як континуум і надає додаткові ключі до розуміння наших методів лікування.
Фізіологія та мітохондрії
Мітохондрії - це орган, який перетворює поглинені поживні речовини на джерело енергії. Цей процес, що каталізується дихальним ланцюгом, розташованим на рівні внутрішньої мембрани мітохондрій, включає дві стадії: окислення NADH (нікотинамід аденіндинуклеотид) та окисне фосфорилювання. Ця остання фаза включає зв'язування фосфату з АДФ (аденозиндифосфатом) для отримання АТФ (аденозинтрифосфату). Мітохондрії також відіграють ключову роль в окисленні жирних кислот і в клітинних програмах, що ведуть до апоптозу. 5
Роль функції мітохондрій в резистентності до інсуліну 6 і навіть у розвитку діабету визнається вже кілька років. 7 Робота над старінням та резистентністю до інсуліну дозволила виявити у людей похилого віку дефект окисного фосфорилювання, що супроводжується зменшенням загального окислення енергетичних субстратів та синтезу АТФ як у м’язах, так і в печінці. Цей дефект призведе до накопичення внутрішньоклітинних ліпідів (ацилКоА та діацилгліцерину), що, в свою чергу, порушить сигнальні шляхи інсуліну та сприятиме появі інсулінорезистентності через прямий інгібуючий ефект на інсулінозалежні транспортери глюкози. 8 Подібні дані були отримані тією ж групою дослідників щодо нащадків батьків із діабетом 2 типу, які мають підвищений ризик розвитку діабету. 9
Крім того, у пацієнтів із ожирінням та діабетом активність ферментів окислення жирних кислот знижена порівняно з активністю пацієнтів із ожирінням, які не переносять глюкозу. 10 Згідно з деякими дослідженнями, дефекти окислення жирних кислот зумовлені зменшенням кількості мітохондрій у відповідних тканинах. 11
Але гіпотеза про вторинний дефект, як, здається, показує Асманн, також можлива. Дійсно, останній зазначає, що високий рівень цукру в крові у хворих на цукровий діабет 2 типу призводить до менш ефективного окислення жирних кислот. 12
Зростання віку та способу життя впливає на окислювальні здатності мітохондрій, імовірно, через пошкодження мітохондріальної ДНК, пов’язане з впливом вільних радикалів (АФК), що утворюються під час окисного фосфорилювання. У мітохондріальній ДНК відсутня гістон і система відновлення, тоді як вона кодує білки, необхідні для окисного фосфорилювання. Тому він більш вразливий до повторення клітинних стресів. Однак мітохондрії мають здатність зливатися між собою та обмінюватися генетичним матеріалом, створюючи розгалужені та взаємопов'язані мережі мітохондріальних ниток, що забезпечують краще енергопостачання. Ці мережі також особливо присутні в м'язах і тканинах, де попит на АТФ високий і, отже, більш схильний до дії вільних радикалів. Властивості ділення мітохондрій служать для розділення мереж, розподілу мітохондрій під час поділу клітини та ініціювання апоптозу клітин. Регуляція цих двох процесів, синтезу та поділу, допомагає контролювати енергетичний гомеостаз клітин.
Останніми роками розуміння регуляторних механізмів транскрипції значно покращилось, зокрема з відкриттям ролі коактиваторів, білків, що служать інтерфейсом між апаратом транскрипції (РНК-полімераза) та факторами транскрипції (білок ТАТА). Альфа-коактиватор PGC-1 є яскравим прикладом цього в метаболізмі. Він має центральне значення для стимуляції окисного метаболізму мітохондрій, в той час як в свою чергу регулюється подразниками з навколишнього середовища або гормональними факторами, такими як катехоламіни. Активований, він сприятиме дії факторів транскрипції, що беруть участь у реплікації ДНК мітохондрій та транскрипції ключових медіаторів злиття та біогенезу мітохондрій (рис. 1), таких як мітофузин або NRF (національний респіраторний фактор). 13
Мітохондріальні дисфункції, що впливають на ключові органи
Кілька публікацій демонструють дефекти експресії цих факторів транскрипції та кофакторів, пов'язані з наявністю інсулінорезистентності. 14 Вважається, що дефекти окисного фосфорилювання, що спостерігаються у діабетиків 2-го типу, обумовлені втратою окислювальної функції 10, а іншими зменшенням мітохондрій та їх біоенергетичної здатності 15 або зменшенням загальної кількості мітохондрії. 16
Початок дефіциту синтезу інсуліну підшлункової залози призводить до виникнення клінічного діабету, який часто трапляється і після настання інсулінорезистентності. Робота показала зниження кількості β-клітин у хворих на цукровий діабет 2 типу порівняно зі спорідненою контрольною групою з однаковою резистентністю до інсуліну після збільшення клітинного апоптозу. У цьому випадку апоптоз відбуватиметься внаслідок дисфункції мітохондрій та призведе до розвитку діабету. 17 Крім того, у діабетиків іноді спостерігається неадекватна секреція інсуліну. Вважається, що це результат дефіциту зондування рівня глюкози внаслідок мітохондріальних дисфункцій, що призводить до коливань у виробництві АТФ - стимулу, необхідного для секреції інсуліну β-клітиною. 18 "
На серцевому рівні зниження експресії генів окисного фосфорилювання пов'язане зі зниженою аеробною здатністю 19, що визнано одним із предикторів серцево-судинної смертності. На тваринній моделі серцевої недостатності зниження PGC-1 альфа та його позитивний контроль мітохондріогенезу в міоцитах сприяє розвитку серцевих захворювань. 21
Продукти, отримані внаслідок перекисного окислення ліпідів мембран, визнані за їх вплив на прогресування атеросклерозу, індукують апоптоз клітин гладких м'язів судин через індукцію дисфункції мітохондрій. Вважається, що цей апоптоз сприяє ерозії та розриву атеросклеротичної бляшки. Це пов’язано з тим, що наліт складається з апоптотичних ендотеліальних клітин, судинних клітин гладких м’язів, Т-лімфоцитів та макрофагів, які проліферують з прогресуванням апоптозу. 22 Дослідники навіть виявили на моделі in vitro клітин аорти людини, що гіперглікемія призводить до дисфункції мітохондрій і, отже, до апоптозу. Нарешті, самі макрофаги самолізуються завдяки накопиченню окислених ЛПНЩ, як відомо, сприяють мітохондріальним дисфункціям, які самі відповідають за апоптоз. 24.25
Нарешті, при первинній гіпертонії зараз є дані, що свідчать про те, що можуть бути пов’язані дисфункції мітохондрій. Не кажучи вже про те, що ангіотензиноген II є фактором, що стимулює вироблення вільних радикалів, здатних пошкодити ДНК мітохондрій. 26
Усі ці приклади показують нам, що пошкодження, що спостерігаються при метаболічному синдромі, так чи інакше пов'язані з дефектами окислення мітохондрій, походження яких залишається відкритим і обговорюваним. Внутрішні або набуті генетичні дефекти, що беруть участь у метаболічному синдромі, можуть поєднуватися з дефектами мітохондріального біогенезу (рис. 2). Крім того, мова йде не про пошкодження, що впливають на окремий ген, а про комбіновану шкоду, що також виражається як функція стимулів навколишнього середовища.
Лікування метаболічного синдрому та вплив на окисне фосфорилювання
У зв'язку з цим цікаво спостерігати, що значна частина запропонованих методів лікування метаболічного синдрому бере участь у поліпшенні окисного фосфорилювання. Це пов’язано з тим, що низькокалорійні дієти та фізична активність сприятливі для біогенезу мітохондрій. 27 Незалежно від віку, чи є у вас діабет чи ні, фізичні вправи стимулюють окисне фосфорилювання. 28 Цей ефект, як видається, опосередкований проліферацією підсарколемальних мітохондрій у м’язах, мітохондріальною частиною, що бере участь у окисленні жирних кислот, та виробництвом енергії, що впливає на проникнення енергетичних субстратів у м’язи. 29
У пацієнтів із ожирінням втрата ваги, що покращує резистентність до інсуліну, збільшує вироблення коактиваторів, що стимулюють біогенез мітохондрій. 30
Нарешті, у пацієнтів, які отримували метформін, спостерігається поліпшення окисного фосфорилювання в м’язах. Ті, хто лікується інгібіторами АПФ та інгібіторами АТІІ, захищені від вироблення вільних радикалів, індукованих ангіотензином ІІ, та їх впливу на ділення мітохондрій, що пояснює покращення рівня цукру в крові, яке іноді спостерігається без нього, можна пояснити.
Висновок
Інсулінорезистентність можна визначити як зниження здатності клітин або тканин реагувати на фізіологічний рівень інсуліну. На це впливають генетичні та екологічні фактори, такі як дієта, вага, стрес або фізичні вправи. Сучасна гіпотеза полягає в тому, що мітохондріальні дисфункції призводять до внутрішньоклітинного накопичення ацилКоА та діацилгліцерину, які, в свою чергу, інактивують сигнальні шляхи інсуліну за допомогою прямого інгібуючого впливу на інсулінозалежні транспортери глюкози (glut4). Отже, дефект окисного фосфорилювання, пов’язаний із пошкодженням мітохондрій, повинен бути джерелом резистентності до інсуліну. Крім того, пошкодження функції мітохондрій виявляється в печінці, м’язах, підшлунковій залозі або судинах і, схоже, сприяє розвитку клінічних проявів. Отже, всі ці спостереження свідчать про те, що роль мітохондрій переважна у виникненні серцево-судинних ризиків, що спостерігаються при метаболічному синдромі.
Бібліографія
Анотація
Метаболічний синдром - це сукупність метаболічних факторів ризику, включаючи: атерогенну дисліпідемію, підвищений артеріальний тиск, високий рівень глюкози в плазмі крові та протромботичний та прозапальний стан, часто пов’язаний із надмірною вагою. Порушення клітинного метаболізму пропонується як відповідний патофізіологічний процес. Дійсно, накопичення внутрішньоклітинного жирового ацилКоА та діацилгліцерину, які потім активують критичні шляхи передачі сигналу, що в кінцевому рахунку призводить до пригнічення сигналізації інсуліну. Тому дефект функції мітохондрій може бути відповідальним за резистентність до інсуліну. Більше того, було встановлено, що мітохондріальна дисфункція має місце в таких органах, як скелетні м'язи, печінка, підшлункова залоза та розмиті судинні клітини, що свідчить про те, що мітохондріальний дефект може відігравати вирішальну роль у виникненні серцево-судинних захворювань.