Метаболічний вплив придушення андрогену при раку передміхурової залози
Вступ
Надмірна вага, ожиріння та пов'язані з цим порушення обміну речовин є пандемією в розвинених країнах. На додаток до цієї високої поширеності метаболічних розладів у загальній популяції, у чоловіків, які лікуються від раку передміхурової залози, додається роль придушення андрогенів (АС). Дійсно, це лікування, часте для лікування раку передміхурової залози при біологічному або (і) метастатичному рецидиві, все частіше використовується як допоміжний засіб для місцево поширених пухлин у безсимптомних пацієнтів [1 Salomon L., Azria D., Bastide C., Beuzeboc P., Cormier L., Cornud F., et al. Комітет з питань онкології Французької асоціації урології (CCAFU). Рекомендації Онко-урологія 2010: Рак передміхурової залози Прог Урол 2010 р .; 20: S217-S251 [інтер-посилання]
Клацніть тут, щоб переглянути розділ Довідкова література, 2 Drouin S.J., Rouprêt M., Bossi A., Bolla M.Комбінована гормонотерапія із зовнішньою променевою терапією при локалізованому раку передміхурової залози: чи побічні ефекти перекривають переваги? Прог Урол 2010 р .; 22: S186-S191 [інтер-посилання]
Клацніть тут, щоб перейти до розділу Посилання]. Однак гіпогонадизм, викликаний гормональною терапією, супроводжується метаболічними ускладненнями: гіперглікемія натще, непереносимість глюкози або навіть діабет, дисліпідемія, резистентність до інсуліну, ускладнення, об'єднані в метаболічний синдром [3 Reaven GM Banting reading 1988. Роль інсулінорезистентності у захворюваннях людини Діабет 1988; 37: 1595-1607
Клацніть тут, щоб побачити розділ Довідкова література, 4 Хакіміан П., Блют М., Кашанян Дж., Чан С., Сільвер Д., Шабсіг Р. Метаболічні та серцево-судинні ефекти андрогенної деприваційної терапії BJU Int 2008; 102: 1509-1514 [перехресне посилання]
Клацніть тут, щоб перейти до розділу Посилання]. Однак стратегії скринінгу та лікування або навіть профілактика цих ускладнень ще не створені.
Епідеміологічні дані: поширеність, фактори ризику
Оновлення рекомендацій Управління з контролю за продуктами та ліками (FDA) щодо використання агоністів GnRH при раку передміхурової залози виявив та проаналізував сім досліджень, що порівнювали метаболічні та серцево-судинні ризики пацієнтів із раком передміхурової залози з або без АС [5 Saylor PJ, Keating NL, Freedland SJ, Smith MR Gonadotropinreleasing hormone agonists and ризики діабету 2 типу та серцево-судинних захворювань у чоловіків із раком передміхурової залози Наркотики 2011 р .; 71: 255-261 [перехресне посилання]
Клацніть тут, щоб перейти до розділу Посилання]. Шість із семи досліджень продемонстрували метаболічний вплив АС: збільшення ваги та ожиріння з третього місяця у 10% випадків, збільшення тригліцеридів та холестерину ЛПНЩ з третього місяця, зниження чутливості до інсуліну, але підвищення холестерину ЛПВЩ. Три великі дослідження повідомили про підвищений ризик діабету типу 2. Що стосується серцево-судинних захворювань, якщо рівень смертності від АС зростав, він був незначним. З іншого боку, ефект був більш помітним на ризик інфаркту міокарда із збільшенням у середньому на 20%, яке спостерігалося в цих семи дослідженнях, проте зазначивши, що аналізовані цифри були невеликими. У метааналізі 683 статей, опублікованих між 1966–2008 (ні = 80 000 пацієнтів), вивчаючи кісткові та серцево-судинні ускладнення придушення андрогенів (AS) [6 Taylor L.G., Canfield S.E., Du X.L. Огляд основних побічних ефектів андроген-деприваційної терапії у чоловіків із раком передміхурової залози Рак 2009; 115: 2388-2399 [перехресне посилання]
Клацніть тут для посилань], відносний ризик серцево-судинної смерті через 1 рік АС був дуже низьким (1,17; [95% ДІ: 1,07–1,29]). Недавній мета-аналіз, заснований на даних восьми рандомізованих досліджень, включаючи 4141 пацієнта, не повідомив про підвищений ризик серцево-судинної смертності при придушенні андрогенів. проти спостереження (включаючи дослідження з медіаною спостереження не менше 1 року), із серцево-судинною смертністю 11% у групі АС проти 11,2% у контрольній групі (стор = 0,41) [7 Nguyen P.L., Je Y., Schutz F.A., Hoffman K.E., Hu J.C., Parekh A., et al. Асоціація антиандрогенної деприваційної терапії із серцево-судинною смертю у хворих на рак передміхурової залози ДЖАМА 2011 р .; 306: 2359-2366 [перехресне посилання]
Клацніть тут, щоб перейти до розділу Посилання]. У спостережному дослідженні, що включало 37 000 пацієнтів, у тому числі 14597 за AS, Keating et al. повідомили про статистично значуще збільшення ризику розвитку діабету в 1,28, ішемічної хвороби артерій у 1,19, інфаркту міокарда в 1,28 та інсульту в 1,22 при агоністах GnRH [8 Keating NL, O'Malley J., Freedland SJ, Smith MR Diabetes and cardiovascular захворювання під час терапії андрогенної депривації: спостережне дослідження ветеранів із раком передміхурової залози J Natl Cancer Inst 2010 р .; 102: 39-46 [перехресне посилання]
Клацніть тут, щоб перейти до розділу Посилання]. У цьому ж дослідженні застосування АС шляхом повної андрогенної блокади було пов’язане з підвищеним ризиком ішемічної хвороби серця на 1,27, а орхіектомія - з підвищеним ризиком на 1,40 [8 Keating NL, O'Malley J., Freedland SJ, Smith MR Діабет та серцево-судинні захворювання під час терапії андрогенної депривації: обсерваційне дослідження ветеранів із раком простати J Natl Cancer Inst 2010 р .; 102: 39-46 [перехресне посилання]
Інсулінорезистентність
Зокрема, кілька проспективних досліджень повідомляли, що агоністи GnRH підвищують резистентність до інсуліну [9 Smith M.R., Lee H., Nathan D.M. Чутливість до інсуліну під час комбінованої андрогенної блокади при раку передміхурової залози J Clin Ендокринол Метаб 2006; 91: 1305-1308 [перехресне посилання]
Клацніть тут, щоб переглянути розділ Довідкова література, 10 Dockery F., Bulpitt C.J., Agarwal S., Donaldson M., Rajkumar C. Супресія тестостерону у чоловіків з раком передміхурової залози призводить до збільшення жорсткості артерій та гіперінсулінемії Клін Сай (Лондон) 2003; 104: 195-201 [перехресне посилання]
Клацніть тут, щоб переглянути розділ `` Список літератури '', 11 Smith J.C., Bennett S., Evans L.M., Kynaston H.G., Parmar M., Mason M.D., et al. Вплив індукованого гіпогонадизму на жорсткість артерій, склад тіла та метаболічні параметри у чоловіків із раком передміхурової залози J Clin Ендокринол Метаб. 2001; 86: 4261-4267 [перехресне посилання]
Клацніть тут, щоб побачити розділ Довідкові матеріали], поширеність яких у загальній популяції вже висока (близько 25%) [12 Meigs J.B. Епідеміологія синдрому інсулінорезистентності Curr Diab Rep 2003; 3: 73-79 [перехресне посилання]
Клацніть тут, щоб перейти до розділу Посилання]. Слід зазначити, що це метаболічне ускладнення з’являється рано під час лікування. Так, у 12-тижневому проспективному дослідженні придушення андрогену при раку передміхурової залози у 25 хворих на цукровий діабет інсулінорезистентність (зниження індексу чутливості до інсуліну на 12,9 ± 7,6%, стор = 0,02) та відсоток жиру в організмі (+4,3 ± 1,3%, стор = 0,002) були значно збільшені навіть після цього короткого періоду лікування [9 Smith M.R., Lee H., Nathan D.M. Чутливість до інсуліну під час комбінованої андрогенної блокади при раку передміхурової залози J Clin Ендокринол Метаб 2006; 91: 1305-1308 [перехресне посилання]
Діабет
Як повідомляється у когортному дослідженні Фрамінгема, поширеність інсулінонезалежного діабету серед загальної популяції подвоїлася за останні 30 років [13 Fox CS, Pencina MJ, Meigs JB, Vasan RS, Levitzky YS, D'Agostino RB Тенденції захворюваності на цукровий діабет 2 типу з 1970-х до 1990-х років: дослідження серця Фремінґема Тираж 2006; 113: 2914-2918 [перехресне посилання]
Клацніть тут, щоб переглянути розділ «Посилання»], а рівень поширеності лікуваного діабету з 2000 по 2009 рік зріс з 2,6% до 4,4% [14 Ricci P., Blotiere PO, Weill A., Simon D., Tuppin P., Ricordeau P., Німецький H. Лікований діабет: що змінюється між 2000 і 2009 рр. У Франції БЕ 2010 р .; 42-43: 425-431
Клацніть тут, щоб побачити розділ «Довідкова література»], оскільки діабет іноді діагностується недостатньо [15 Hirtzlin I., Fagot-Campagna A., Girard-Le Gallo I., Vallier N., Poutignat N., Weill A., Le Laidier S. Diabetes скринінг: дані постійної вибірки соціально застрахованих осіб (EPAS) 2000–2001 Rev Epidemiol Public Health 2004; 52: 119-126 [перехресне посилання]
Клацніть тут, щоб перейти до розділу Посилання]. Згідно з двома великими обсерваційними дослідженнями, супресивна терапія андрогенами підвищує ризик діабету типу 2. Першим було обстежено понад 73 000 американських ветеранів віком від 66 років, 36% з яких отримували агоністи GnRH, а 7% перенесли хірургічну кастрацію для локалізації рак передміхурової залози [16 Keating NL, O'Malley AJ, Smith MR Діабет та серцево-судинні захворювання під час терапії андрогенної депривації при раку простати J Clin Oncol 2006; 24: 4448-4456 [перехресне посилання]
Клацніть тут, щоб перейти до розділу Посилання]. Після медіанного спостереження 4,55 року відносний ризик діагностування діабету був збільшений у пацієнтів, які отримували агоніст GnRH (RR = 1,44; стор 0,001) та у тих, хто лікувався за допомогою орхіектомії (RR = 1,34; стор 0,001). Друге дослідження, що включає канадську базу даних 19 079 чоловіків старше 66 років, які отримували безперервне лікування АС або двосторонню орхіектомію проти нелікованих, що спостерігались протягом 6,47 років, між двома відповідними групами повідомлялося про статистично значуще збільшення ризику діабету, асоційованого з АС (RR = 1,16; 95% ДІ: 1,11–1,21) [17 Alibhai SM, Duong-Hua M., Sutradhar R., Fleshner NE, Warde P., Cheung AM та ін. Вплив андроген-деприваційної терапії на серцево-судинні захворювання та діабет J Clin Oncol 2009; 27: 3452-3458 [перехресне посилання]
Метаболічний синдром
Метаболічний синдром або синдром X [3 Ревен Г.М. Бантінг лекція 1988. Роль резистентності до інсуліну в захворюваннях людини Діабет 1988; 37: 1595-1607
Клацніть тут, щоб побачити розділ Довідкова література] вплине на чверть дорослого населення Європи [18 Грунді С.М. Пандемія метаболічного синдрому Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28: 629-636 [перехресне посилання]
Клацніть тут, щоб перейти до розділу Посилання]. Це виникає внаслідок резистентності до інсуліну, пов’язаної з порушенням у відкладанні та функціонуванні жирової тканини. Він визначається сукупністю факторів ризику, що підвищують ймовірність розвитку серцево-судинних захворювань та діабету: абдомінальне ожиріння, високий рівень тригліцеридів та низький рівень холестерину ЛПВЩ, артеріальна гіпертензія, високий рівень цукру в крові натще [19 Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Franklin BA та ін. Діагностика та лікування метаболічного синдрому: Американська кардіологічна асоціація/Національне серце. Наукова заява Інституту легень та крові Тираж 2005 рік; 112: 2735-2752 [перехресне посилання]
Клацніть тут, щоб перейти до розділу Посилання]. У чоловіків, хворих на рак передміхурової залози, агоністи GnRH збільшують жирову масу та змінюють її розподіл в організмі, знижують чутливість до інсуліну та збільшують тригліцериди - параметри, спільні з метаболічним синдромом. На семантичному рівні слід зазначити, що не можна говорити про "класичний" метаболічний синдром, на що вказують Smith MR et al. [20 Smith M.R., Lee H., McGovern F., Fallon M.A., Goode M., Zietman A.L., Finkelstein J.S. Метаболічні зміни під час терапії агоністом гонадотропіну-рилізинг-гормону при раку простати: відмінності від класичного метаболічного синдрому Рак 2008; 112: 2188-2194 [перехресне посилання]
Клацніть тут, щоб перейти до розділу Посилання]. Тим не менше, ці автори повідомили, що після 12 місяців придушення андрогену (лейпрорелін) у 26 пацієнтів з рецидивуючим або місцево-поширеним раком передміхурової залози, на відміну від метаболічного синдрому, підшкірний жир, холестерин ЛПВЩ та адипонектин були збільшені, а співвідношення талії та стегна (андроїд) ожиріння), артеріального тиску та рівня реактивного білка С (CRP) не змінювалися [20 Smith MR, Lee H., McGovern F., Fallon MA, Goode M., Zietman AL, Finkelstein JS. Метаболічні зміни під час агоністу гонадотропін-рилізинг-гормону терапія раку простати: відмінності від класичного метаболічного синдрому Рак 2008; 112: 2188-2194 [перехресне посилання]
Дисліпідемія
Як повідомлялося в декількох дослідженнях, включаючи рандомізоване дослідження, лікування АС спричинило кілька змін у ліпідному профілі сироватки крові: тригліцериди зросли приблизно на 26%, загальний холестерин приблизно на 10% та холестерин ЛПВЩ на 8%. При 11% [21 Smith MR, Finkelstein JS, McGovern FJ, Zietman AL, Fallon MA, Schoenfeld DA та ін. Зміни у складі тіла під час терапії андрогенної депривації при раку простати J Clin Ендокринол Метаб 2002; 87: 599-603 [перехресне посилання]
Клацніть тут, щоб переглянути розділ `` Список літератури '', 22 Eri L.M., Urdal P., Bechensteen A.G. Вплив агоніста лютеїнізуючого гормону-рилізинг-гормону лейпроліду на ліпопротеїни, фібриноген та інгібітор активатора плазміногену у пацієнтів з доброякісною гіперплазією передміхурової залози J Урол 1995; 154: 100-104 [перехресне посилання]
Клацніть тут, щоб переглянути розділ Довідкова література, 23 Dockery F., Bulpitt C.J., Agarwal S., Donaldson M., Rajkumar C. Супресія тестостерону у чоловіків з раком передміхурової залози призводить до збільшення жорсткості артерій та гіперінсулінемії Клін Сай (Лондон) 2003; 104: 195-201 [перехресне посилання]
Зміни у складі тіла
Кілька перспективних досліджень показали збільшення ваги приблизно на 2%, а жиру в організмі на 10%, із зменшенням сухої маси тіла (переважно м'язової маси) на 3% під час гормональної терапії [21 Smith MR, Finkelstein JS, McGovern FJ, Zietman AL, Fallon MA, Schoenfeld DA, et al. Зміни у складі тіла під час терапії андрогенної депривації при раку простати J Clin Ендокринол Метаб 2002; 87: 599-603 [перехресне посилання]
Натисніть тут, щоб побачити бібліотеку, 24 Smith M.R. Зміни жиру та худої маси тіла під час андроген-деприваційної терапії раку простати Урологія 2004; 63: 742-745 [інтер-посилання]
Клацніть тут, щоб побачити Бібліотеку, 25 Smith M.R., Lee H., McGovern F., Fallon M.A., Goode M., Zietman A.L., et al. Зміни метаболізму під час терапії агоністом гонадотропін-рилізинг-гормону при раку простати: відмінності від класичного метаболічного синдрому Рак 2008; 112: 2188-2194 [перехресне посилання]
Клацніть тут, щоб перейти до розділу Посилання]. Таким чином, ожиріння та саркопенія були частими і часто виникали рано, протягом першого року лікування АС [26 Mottet N., Bellmunt J., Bolla M., Joniau S., Mason M., Matveev V., et al. Настанови ОАЕ щодо раку простати. Частина II: Лікування запущеного, рецидивуючого та стійкого до кастрації раку простати Eur Urol 2011 р .; 59: 572-583 [перехресне посилання]