Метаболізм білірубіну Анатомія та фізіологія
білірубін - це лінійна тетрапіролітична жиророзчинна речовина, розроблена на рівні макрофаги слідуючи ферментативному катаболізму гему зі структури гемопротеїнів. Білірубін призводить до людського організму внаслідок процесів ферментативного катаболізму, захоплюється і кон’югується в печінці і виводиться жовчю. [1], [2]
Процес утворення білірубіну
Понад 80% всього білірубіну, що присутній в організмі людини, походить від гемоглобіну, що виникає внаслідок застарілі еритроцити і захоплені макрофагами.
Іншими джерелами білірубіну є гемопротеїни, присутні в печінці, це каталази, цитохроми або оксидази та міоглобін.
У той же час близько 15-20% білірубіну, що присутній в організмі, надходить елементи медулярної червоної серії. Останній стимулює вироблення білірубіну, коли процес еритропоезу неефективний (наприклад, при анемії, таласемії та ін.), А деградація компонентів, що входять до складу еритрону, погіршується до того, як він потрапляє в кровообіг.
Біохімічний процес вироблення білірубіну проходить у два етапи:
- На першій стадії під дією ферментативного процесу гемоксигенази розривається метановий місток гему, утворюється білівердин, який відривається від фіксуючого білка з виділенням заліза.
- На другій стадії під дією ферменту, відомого як білівердинредуктаза, білівердин перетворюється на білірубін.
На рівні макрофагів процес перетворення гему в білірубін відбувається в інтервалі часу від двох до трьох годин. Таким чином, вгемолітичний немезис часто спостерігається підвищення рівня білірубіну в крові (гіпербілірубінемія) і рідше гемоглобінурія або гемоглобінемія. У патологічних процесах гемолізу швидкість вивільнення гемоглобіну рідко перевищує швидкість вироблення білірубіну та швидкість деградації гему. [1], [2], [3], [4]
Здійснення процесу транспорту, кон'югації та елімінації білірубіну з жовчю
Білірубін плазми, що розвивається в макрофагах, є оборотно пов’язаним з альбумін. Цей зв’язок між білірубіном та альбуміном запобігає дифузії білірубіну в різні тканинні структури.
Таким чином, білірубін присутній у циркулююча кров накопичується в молекулах альбуміну, останні контактують з гепатоцитами (клітинами печінки). Мембрана гепатоцитів забезпечена певними білковими молекулами, які захоплюють білірубін, що присутній у складі альбуміну, та інтегрують його в структуру цитоплазми, де приєднують до особливих білків, званих лігандами.
Завдяки своїй жиророзчинній природі білірубін, присутній у гепатоцитах, може дифундувати через ліпідну мембрану назад у плазму. Однак як лігандини, так і процес глюкуронізації, якому піддається некон'югований білірубін, обмежують дифузію білірубіну назад у плазму.
На рівні цитоплазми білірубін повинен піддаватися процесу glicuronoconjugare, процес, який відбувається під дією ферменту, відомого як білірубін-глюкуронілтрансфераза. Слідом за цим процесом білірубін змінює свою біохімічну структуру, стаючи водорозчинним. Після того, як білірубін піддається процесу глюкуронізації, білірубін виводиться з організму через жовчні протоки.
Як і білірубін, низка речовин, таких як індоціанін-зелений, бромсульфонфталеїн та деякі йодовані органічні сполуки, також виводиться через жовчні протоки.
Як я вже говорив раніше, білірубін макрофагів у некон'югованій солі та з жиророзчинною структурою може дифундувати назад у плазму, надаючи токсичну дію на багато структур в організмі, включаючи нервові клітини сірої речовини біля основи мозку. Однак механізми захоплення, кон'югації та елімінації білірубіну запобігають цьому. Якщо надмірна кількість білірубіну досягає печінки, його механізми поглинання та кон'югації застарілі, і некон'югований білірубін може дифундувати назад у плазму.
В захворювання печінки характеризується зміненою структурою та функцією гепатоцитів, жовчовиділенням білірубіну.
Під дія світла, Ліпорозчинний білірубін, присутній у шкірі, перетворюється на певні водорозчинні сполуки, які виводяться з жовчю та сечею, без необхідності піддавати білірубін процесу кон’югації з глюкуроновою кислотою. [1], [2], [4]
Трансформації, що відбуваються в структурі білірубіну, коли він досягає рівня кишечника. Утворення уробіліногенів.
Після процесу глюкуронізації білірубін потрапляє в кишковий тракт, де не всмоктується в слизовій оболонці кишечника і стає відходом.
Відбувається процес товстого кишечника гідроліз білірубідінглікуроніду, процес, що каталізується ферментом, відомим як бактеріальна бета-глюкуронідаза. В результаті цього процесу утворюються певні безбарвні сполуки тетрапіролу, які називаються стеркобіліногенами або уробіліногенами.
Певна кількість уробіліногену (близько 20% утвореного уробіліногену) реабсорбується слизовою оболонкою товстого кишечника і досягає портальної циркуляції (циркуляції печінки). Потрапляючи в печінку, шляхом швидкого енергозалежного процесу, уробіліногени захоплюються і виводяться з жовчю.
Уробіліногенія, Він в основному виводиться з організму через кал. Після процесу окислення уробіліногени, присутні в калових речовинах, перетворюються в стеркобілін. Через наявність стеркобіліну кал буре.
Однак невелика кількість цих уробіліногенів залишається в надпечінковій вені або в гемороїдальних венозних сплетеннях, звідки вони надходять у системний кровообіг і виводяться із сечею.
За фізіологічних умов протягом 24 годин із фекаліями виводиться від 24 до 280 мг уробіліногенів та стеркобіліну, кількість, аналогічна кількості білірубіну, що виводиться з жовчними протоками.
В умовах прискореного транзиту або тривалої антибіотикотерапії, що призводить до руйнування мікробної флори кишечника, процес вироблення білірубіну уробіліногену сповільнюється.
Якщо шлунково-кишкові інфекції при проникненні мікробних агентів у кишечник або в умовах, коли вміст їжі застоюється в кишковій кишці, посилюється процес вироблення уробіліногену з білірубіну, а також всмоктування та виведення уробіліногену через сечовивідні шляхи.
Найважливішими етіологічними факторами, що визначають появу уробіліногенурії, є пошкодження структури печінки, що перешкоджає процесу всмоктування жовчі та елімінації уробіліногенів та гіперсекреція білірубіну, що відбувається в синдром жовтяниці, пов’язаний з гемолізом. [1], [2], [4]
Методи дослідження метаболізму білірубіну
Найчастіше використовуються методи дослідження метаболізму білірубіну визначення сечового уробіліногену і дозування білірубіну в сироватці крові (загальний білірубін, кон'югована та некон'югована форма).
Як я вже сказав, дві форми білірубін в сироватці крові:
- кон'югована форма, пряма або постгепатична, яка зазнала печінкової обробки і
- некон'югована, непряма або передпечінкова форма, яка не зазнала печінкової обробки.
У фізіологічних умовах, значення прямого білірубіну становить 4% від загального білірубіну, а величина непрямого білірубіну представляє різницю, отриману відніманням прямого білірубіну із загального білірубіну.
При патологічних станах, при жовтяниці гепатоцелюлярної або холестатичної етіології, збільшення прямих значень білірубіну змушує його з’являтися в сечі. Наявність білірубіну в сечі вказує на підвищення рівня прямого білірубіну в сироватці крові, оскільки непрямий білірубін не виводиться із сечею.
Ідентифікація уробіліноген у сечі, після короткого аналізу сечі він може надати деяку інформацію про зміни білірубіну в кишечнику та про те, як печінка збирає та виводить жовч з уробіліногену.
У здорових людей сечовий уробіліноген нижче межі виявлення. Підвищений рівень уробіліногену в сечі спостерігається при гемолітичній жовтяниці. У цьому випадку спостерігається гіперсекреція білірубіну при надмірному розвитку в кишечнику уробіліногенів.
Наявність уробіліногену в сечі, виявленого після короткого аналізу сечі, відбувається у різних захворювання печінки.
Виведення найбільшої кількості уробіліногену з сечею відбувається в інтервалі часу між 14 і 16, після їжі (після обіду). У цей період жовч надходить у кишечник, з розвитком уробіліногену з білірубіну.
В гостра ниркова недостатність і в хронічні захворювання нирок, стани, що характеризуються серйозним порушенням функції нирок, білірубін та уробіліноген більше не виводяться із сечею.
У цьому випадку може статися зникнення уробіліногему з сечею перешкода повний холедохальний канал, пов'язаний з механічною жовтяницею. У цьому випадку може з’явитися знебарвлений стілець, і з сечею виводиться лише білірубін. [1], [2], [3], [4]
Обмін білірубіну у новонародженого. Гіпербілірубінемія новонародженого
У внутрішньоутробному періоді непрямий білірубін виробляється плодові макрофаги і якщо видаляє трансплацентарно від внутрішньоутробного організму до материнського. Завдяки цьому трансплацентарному переносу компенсуються механізми поглинання, глюкуронізації та елімінації білірубіну.
При народженні механізми поглинання білірубіну, глюкуронізації та елімінації білірубіну в організмі новонародженого неповно дозріли, а трансплацентарний перенос білірубіну переривається. Вони призводять до появи фізіологічна жовтяниця новонародженого, жовтяниця, яка зазвичай виникає після перших 48 годин життя і може зберігатися протягом одного-двох тижнів.
Механізми, що забезпечують кліренс білірубіну, присутнього в організмі новонародженого, дозрівають у перший місяць життя.
У недоношених дітей, фізіологічна жовтяниця новонародженого він більш підкреслений і тривалий. Це пов’язано з наявністю в молоці стероїду, який пригнічує процес глюкуронізації білірубіну. Ця жовтяниця виникає після прийому грудного молока і може зникнути після зміни грудного молока сумішами із сухого молока або коров’ячого молока.
Наявність в неонатальному періоді a тривала жовтяниця, без існування детермінант, описаних вище, може припустити наявність a недостатність щитовидної залози новонародженого.
Більшість випадків гіпербілірубінемія новонароджених зумовлені гемолізом при резус-несумісності та незрілістю. Пов’язаність незрілості новонароджених із виникненням резус-несумісності збільшує ризик гіпербілірубінемії новонароджених. У цих випадках надмірне вироблення білірубіну пов’язане з поганими механізмами елімінації непрямого білірубіну з крові. За цих умов білірубінемія може досягати значень понад 20 мг/дл.
Підвищений рівень білірубіну може спричинити незворотні пошкодження центральної нервової системи з підвищеним ризиком смерті. За цих умов необхідна щоденна оцінка білірубінемії та коли непрямий білірубін перевищує 16 мг/дл рекомендується розпочати екстрене лікування, що включає ексангвінотрансфузію та внутрішньовенні інфузії альбуміну людини.
Через те, що вплив світла спричинює перетворення білірубіну в певні сполуки, які згодом можуть бути усунені, вплив новонародженого з фізіологічною жовтяницею на сильне джерело світла є ефективним. [1], [2], [4]
Синдром жовтяниці
жовтяниця або синдром жовтяниці характеризується жовтуватим забарвленням шкіри, слизових оболонок та склерозом. Основною причиною жовтяниці є накопичення білірубіну в тканинах.
Жовтяниця склеро-шкіри стає видимим при білірубінемії перевищує значення 2-2,5 мг/дл. Збільшення спрямованих показників білірубіну в сироватці крові визначає появу склеро-тегументарної жовтяниці набагато інтенсивніше, ніж збільшення показників непрямого білірубіну в сироватці крові. Це пов’язано з тим, що прямий білірубін завдяки своїй водорозчинній структурі та нестійкій фіксації в альбуміні може легко дифундувати в інтерстиціальну рідину, через яку він прикріплюється до еластичних волокон шкіри та склерозу. Таким чином, пояснюється стійкість склеро-тегументарної жовтяниці протягом періоду загоєння після того, як показники білірубінемії повернулись до фізіологічних меж.
У злоякісних пухлинних утвореннях, що викликають тотальну непрохідність каналу, склеро-тегументарний холедоцит має зеленуватий відтінок внаслідок процесу окислення білірубіну з перетворенням у білівердин - процес, що відбувається на шкірі.
Далі ми представимо основні захворювання, що характеризуються появою синдрому жовтяниці:
Жовтяниця при гемолітичній анемії
Непряме перевиробництво білірубіну не може бути повністю піддане печінковому захопленню та глюкуронізації і, таким чином, накопичується в крові, де вона присутня у великих кількостях; За цих умов надмірна кількість прямого білірубіну виводиться і виводиться жовчю. У разі гемолізу процес деградації гемоглобіну з еритроцитів, присутніх в циркулюючій крові, прискорюється, і, таким чином, печінка стає нездатною захоплювати, кон'югувати та усувати надлишок білірубіну. За цих умов тривалість життя еритроцитів становить близько 20 днів, набагато коротша за нормальну тривалість життя червоних кров’яних клітин, 120 днів. При цьому деградований гемоглобін досягає 40 грамів щодня. Хоча в цих умовах вироблення білірубіну значно прискорюється, білірубін у сироватці крові не перевищує 2-3 мг/дл. Це пов’язано з тим, що печінка має високу здатність очищати непрямий білірубін. Якщо людина з діагнозом гемолітична жовтяниця представляє лікареві значення білірубін в сироватці крові більше 5 мг/дл, підозрюється наявність дисфункції печінки.
Механічна жовтяниця
Це пов’язано з неможливістю елімінувати білірубін безпосередньо через жовчні протоки, з його рефлюксом у кров. Основною причиною механічної жовтяниці є тотальна непрохідність холедохального каналу.
Синдром Дубіна-Джонсона
Характеризується дефіцитом елімінації кон’югованого білірубіну, присутнього в циркулюючій крові. У цьому випадку включаються сироваткові значення прямого білірубіну від 2 до 5 мг/дл, але може зрости до 15 мг/дл. Пацієнти з діагнозом синдром Дубіна-Джонсона мають дефіцит у процесі елімінації жовчю йодованих сполук, які виконують роль помутніння слизової жовчних проток.
Внутрішньопечінковий холестаз
Це передбачає наявність дефіциту в процесі формування водного потоку жовчі, який визначає прямий рефлюкс білірубіну вона доходила до жовчних проток назад до кровоносних капілярів.
Печінково-клітинна жовтяниця
Синдром Криглера-Найджара
Характеризується дефіцитом процесу глюкуронізації білірубіну, що спричинює повернення некон’югованого білірубіну в кров. Отже, значення білірубіну в сироватці крові зростатиме особливо багато. Через серйозне порушення процесу глюкуронізації білірубіну у пацієнтів із синдромом Криглера-Найджара спостерігаються сироваткові значення непрямого білірубіну. 15-48 мг/дл. За цих умов підвищується ризик пошкодження нейронів головного та мозочкового мозку з появою ядерної жовтяниці та підвищеним ризиком смерті. У випадку новонароджених з діагнозом цього синдрому, які все ще виживають, рівень білірубіну в сироватці крові становить від 15 до 25 мг/дл, і, з клінічної точки зору, основним неврологічним проявом, що переходить у хронічну форму, є атаксія.
Синдром Гілберта
Характеризується зменшенням кількості лігандів, присутніх у структурі гепатоцитів, що неявно сповільнює процес глюкуронізації некон'югованого білірубіну. У цьому випадку відбувається затримка виведення непрямого білірубіну з плазми. Синдром Гілберта - це сімейний генетичний стан, що характеризується появою жовтяниці після 20 років. У цьому випадку значення непрямого білірубіну становлять менше 3 мг/дл і може посилитися в результаті інфекцій, фебрильного синдрому, інтенсивних фізичних навантажень, тривалого голодування або вживання алкоголю.
Синдром ротора
Він характеризується збільшення кон'югованого білірубіну в сироватці крові, подібні до таких при синдромі Дубіна-Джонсона та наявності дефіциту в процесі безпосереднього зберігання білірубіну. [1], [3], [4]