Метакроматична лейкодистрофія (MLD) Мієліновий проект Німеччина e
Визначення: Метахроматичні лейкодистрофії (MLD) - це група дистрофічних захворювань білої речовини. MLD пов’язаний із накопиченням сульфатидів (або сульфатів цереброзиду), групи лієдів мієліну, що містять сульфати. Накопичення цих негативно заряджених жирів призводить до незвичного забарвлення (метахромазія) мозку та інших нервових тканин, що невідомо в інших лейкодистрофіях. MLD є генетично детермінованими і майже завжди пов'язані з відсутністю або дуже низьким вмістом ферменту арилсульфатази A (також звана сульфатаза A або цереброзид сульфат сульфогідролаза). У варіанті множинної дефіциту сульфатази спостерігається також дефіцит різних інших сульфатаз. У деяких випадках інший білок - цереброзид-сульфатний активатор (або сапозин В) - дефектний.
Клінічний прояв: Існує ряд клінічних підтипів MLD, які відрізняються, головним чином, термінами початку захворювання. У всіх випадках спостерігається поступова втрата фізичних та інтелектуальних функцій протягом відносно тривалого періоду часу. Найпоширенішим підтипом називають пізньоінфантильну форму. Симптоми зазвичай помічаються у віці від 6 місяців до 2 років. Першими типовими симптомами є виникнення труднощів при ходьбі у дітей, які вже могли ходити, та погіршення мовленнєвих здібностей у тих, хто вже міг говорити. Коли хвороба розвивається пізніше у підлітків та дорослих, першими симптомами часто є погіршення інтелектуальних здібностей та/або зміни поведінки, які часто діагностуються як різноманітні психічні стани.
Інші пацієнти стають клінічно аномальними через труднощі при ходьбі, незграбність або через неврологічну дисфункцію. Чим пізніше хвороба спалахує, тим повільніше вона прогресує. Однак рух руху продовжує знижуватися, як і мовні здібності та когнітивні функції. Зрештою, пацієнти прикуті до ліжка і в значній мірі несвідомі.
Пізно інфантильний МЛР: Після періоду очевидно нормального росту та розвитку здатність ходити та говорити поступово погіршується. Після появи клінічних симптомів вони часто посилюються протягом декількох місяців, чергуючи періоди стабілізації та розпаду. Дитина втрачає свою самостійність і врешті-решт прикута до ліжка, не може говорити або їсти сама. На цій стадії можуть виникати судоми, які з часом зникнуть. Сутички часті і, здавалося б, болючі. Дитина все ще може посміхатися і реагувати на своїх батьків, але врешті-решт стає сліпим і в основному ослабленим. Тоді ковтання стає важким, і для забезпечення харчування знадобиться зонд. Смерть рідше, ніж інфекції, такі як пневмонія. Завдяки сучасній медицині та догляду, дитина може прожити довгі роки
Неповнолітніх MLD: спалахує у віці від чотирьох до дванадцяти років. Діагноз часто ставлять у перші роки навчання у школі, коли спостерігається зниження успішності. Діти відчувають труднощі з дотриманням інструкцій, і виникають порушення поведінки. Також можуть спостерігатися нетримання сечі, утруднення ходьби та нечленова мова. У міру прогресування симптомів у дітей можуть виникати судоми, спостерігатися ненормальна постава, розвиваються тремтіння і, зрештою, втрачається здатність ходити. Термінальна стадія захворювання схожа на стадію пізньої інфантильної форми. З покращенням якості надання медичної допомоги все більше пацієнтів досягає повноліття.
MLD для дорослих: перші симптоми проявляються після статевої зрілості, але також можуть проявлятися у віці 14 або 60 років. Раніше пацієнтів, у яких захворювання розвивалось у віці від 14 до 18 років, ймовірно, призначали до підлітка для неповнолітніх. Типовими першими ознаками є зміна особистості, погана ефективність роботи та емоційна нестабільність. Початкові психіатричні діагнози, такі як шизофренія або депресія, є загальним явищем. Зловживання алкоголем та наркотиками часто є побічними ефектами. Зрештою відбувається прогресивна втрата когнітивних та рухових функцій, яка зазвичай триває від одного до трьох десятиліть.
Дефіцит множинної сульфатази: Цей стан, як правило, є клінічним перебігом, подібним до пізньоінфантильного МЛР. Є дані про підформи з пізнішим початком захворювання. Виведення з сечею мукополісахаридів, аномалії скелета та характерна хода можуть призвести до початкового діагнозу мукополісахаридозу - іншої групи прогресуючих дегенеративних захворювань. Іхтіоз, помутніння рогівки, збільшення печінки та селезінки та деформації кісток - ознаки інших патологічних станів дефіциту сульфатази, які можуть виникати одночасно.
Дефіцит активатора: На сьогодні досліджено занадто мало випадків, щоб описати типовий клінічний перебіг форми активатора цереброзидсульфату MLD (дефіцит активатора АМ). Хвороба може спалахнути між дитинством та дорослим віком. Найбільш інтенсивно вивчені випадки показали клінічні курси, подібні до неповнолітніх MLD.
Псевдодефіцит: Дефіцит псевдоарилсульфатази А (ПМ) насправді не є формою MLD, а нормальною ситуацією низького рівня ферментів, яку можна прийняти за MLD. Десять і більше відсотків населення мають ген арилсульфатази А, який виявляє лише 10% нормальної активності ферментів. У присутності обох генів арилсульфатази А або у поєднанні з геном MLD рівень гена арилсульфатази А у пацієнта становить лише 5-10% від нормального рівня. Це важко відрізнити від рівня ферментів у пацієнтів з МЛР, а отже, може призвести до помилкового діагнозу.
Тривалість життя: Загалом можна сказати: чим швидше спалахне хвороба, тим швидше прогресує хвороба. Покращена якість та тип допомоги значно затримали перебіг захворювання протягом останніх років. У попередні роки неадекватне харчування через труднощі з харчуванням та інфекційні захворювання, такі як пневмонія, були головними причинами смерті. Пацієнти, у яких рано розвинулася хвороба, живуть від 5 до 10 років; Пацієнти, у яких захворювання розвинулось пізніше, 20 і більше років. Інформацію про тривалість життя, подану у багатьох підручниках, слід розглядати з обережністю.
Причини: MLD обумовлений збоєм у розщепленні сульфатидів у процесі нормального підтримання та обміну мієліну. Ця помилка, як правило, викликана серйозним дефіцитом арилсульфатази А, першого ферменту на шляху до розпаду сульфатидів. У більшості випадків це пов’язано з мутацією гена арилсульфатази А, але при дефіциті множинної сульфатази мутація полягає в іншому, але ще не визначеному, гені, який бере участь в активації багатьох сульфатаз.
Додатковий білок, активатор сульфату цереброзиду або сапозин В, який приносить сульфатид з мембрани мієліну до ферменту, відсутній у невеликої кількості пацієнтів з МЛД (дефіцит активатора). Не до кінця зрозуміло, як накопичення сульфатидів призводить до розчинення мієліну. Проте найпростішим поясненням було б те, що це накопичення в клітинах, що утворюють мієлін, розширює їх цитоплазматичний об'єм і перекриває їх метаболічні здібності.
Діагностика: Труднощі в пересуванні, занепад інтелекту або поведінкові проблеми, що свідчать про хворобу білої речовини, зазвичай призводять до обстеження мозку та серії біохімічних оцінок. Підвищений рівень білка в лікворі, зниження нервової провідності та викликані потенційні дослідження були корисними для діагностики. Однак сьогодні характерні зміни в магнітно-резонансній томографії є найпоширенішим показником для проведення конкретних біохімічних тестів.
Дуже пригнічена активність арилсульфатази А у лейкоцитах, як правило, вважається діагностичною. У більшості випадків активність ферментів вимірюють за допомогою синтетичних субстратів, що залишає незначну фонову активність через наявність інших сульфатаз. Як правило, це не проблема, але це може спричинити плутанину, якщо існує ймовірність дефіциту псевдоарилсульфатази А. Деякі лабораторії можуть проводити аналізи на природних субстратах. Дефект ферменту також можна виявити в сечі, слізній рідині, коренях волосся та біоптатах тканин. Важливо оцінити можливість псевдодефіциту за допомогою скринінгу батьків або генетичного аналізу.
Фібробласти, вирощені з біоптатів шкіри, можуть бути використані для перевірки здатності інтактної клітини розщеплювати сульфатиди (тест на вплив сульфатидів). Це часто допомагає усунути діагностичні невизначеності. Вимірювання екскреції сульфатидів із сечею є важливим для підтвердження дефектного розпаду сульфатидів, коли клінічна та ферментативна інформація суперечлива. У минулому важливим критерієм було виявлення метахроматичних відкладень у суральному нерві або біоптатах кон’юнктиви. Однак сьогодні обидва використовуються лише для уточнення невизначених діагнозів.
Дефіцит множинної сульфатази діагностується шляхом дослідження різноманітних сульфатаз у лейкоцитах або тканинах. Ступінь дефіциту різних сульфатаз може варіюватися від пацієнта до пацієнта.
Діагностика форми дефіциту активатора MLD залишається складною. Використовували корекцію активатора ненормального тесту на опромінення сульфатидами або імунологічну оцінку клітинних екстрактів, але доступність цих тестів обмежена.
Епідеміологія: MLD зустрічається у всьому світі, незалежно від раси та етнічної чи географічної групи. Іноді виявляють, що ця хвороба має високу частоту серед таких породних груп, як єврейське населення хаббанітів. Захворюваність на MLD зазвичай дається як 1 на 40000 до 1 на 100000. Частота передачі буде від 1: 100 до 1: 150. Це лише приблизні оцінки, і не виключено, що покращений діагноз, особливо пізнішої форми, може додати деякі до цих цифр.
Множинна дефіцит сульфатази зустрічається рідше, а варіант дефіциту активатора - дуже рідко. Повідомляється лише про декілька випадків.
Генетика: Здається, всі форми MLD успадковуються аутосомно-рецесивно, завдяки чому різні гени беруть участь у підформах арилсульфатази А, множинної сульфатази та дефіциті активатора., є відносно коротким і складається з 8 екзонів (носіїв генетичної інформації, що проявляється у білках). На сьогоднішній день виявлено від 50 до 100 варіацій у структурі еталонного гена.
Мутації, пов'язані із захворюванням, попередньо розділили на дві групи. Один (0) призводить до повної відсутності будь-якого активного продукту гена, тоді як інший (R) має низький рівень функціональних ферментів. Дві копії мутацій типу 0 призводять до пізньоінфантильної форми MLD. Ювенільні форми зазвичай асоціюються з однією мутацією типу 0 і одним типом R, а дорослі форми - з двома мутаціями типу R. Існує відносно поширений поліморфізм - дефіцит псевдоарилсульфатази А. Ця пара генів утворює генний продукт із суттєво зниженою ферментною активністю, але цього, здається, достатньо для запобігання симптомам, подібним до MLD, навіть якщо вони виникають при захворюванні типу 0. Мутація присутня.
Визнано велику кількість змін у гені арилсульфатази А, але низка мутацій, пов’язаних із захворюваннями, досі не виявлена. Це робить загальний ТОГА відбір перевізників на даний момент неможливим. З іншого боку, можна ідентифікувати носія в сім'ях, у яких відомі мутації.
Активатор цереброзидсульфатази, або сапозин В, походить від більш великого білка-попередника, відомого як прозапозин. Ген просапозину знаходиться в хромосомі 10. Дефіцитна активатором форма MLD, як видається, є результатом мутацій в частині сапозину В молекули просапозину, які, однак, схоже, не впливають на інші сапозини, отримані від їх спільного предка. Мутації в інших місцях гена можуть призвести до інших синдромів дефіциту сапозину. Мутація, яка повністю виключає секрецію просапозину, призводить до серйозного розладу, який не нагадує MLD.
На сьогоднішній день природа ферменту та гена, відповідального за дефіцит множинної сульфатази, невідома. Одноразова зміна активного місця залишку цистеїну пов’язана з цим, але фермент, відповідальний за цей процес, ще не був охарактеризований або пояснений з точки зору молекулярної біології.
Моделі захворювань: Невідомі природні аналогії MLD у тварин. Фібробласти пацієнтів з МЛР пропонують ефективну модель захворювання. Однак ця модель обмежена природними мутаціями і не може бути використана для відповіді на запитання, характерні для нервової системи. Фармакологічна терапія, терапія заміщенням ферментів та генних добавок оцінювалась у культурі клітин, але результати не можуть бути екстрапольовані (екстрапольовані) безпосередньо на цілі організми.
В експериментах з мишами була розроблена основна культура з дефіцитом арилсульфатази А, але наслідки дефекту проявляються лише через кілька місяців або року. Тільки старші миші демонструють значні симптоми. Ця модель не може імітувати хворобу у людей з точки зору прогресування захворювання, але може надати значне уявлення про ранні прояви дефекту.
Тести на носійство: якщо мутації в родині відомі, носії можуть бути ідентифіковані в деяких сім’ях шляхом зниження активності ферментів або генетичного аналізу. Однак надійної та економічної загальної системи перевірки перевізників MLD поки що немає. Висока частота виникнення пари генів псевдодефіциту ускладнює покладання лише на активність ферментів.
Пренатальна діагностика: форми дефіциту арилсульфатази A MLD можуть діагностуватися пренатально за допомогою клітин, отриманих або амніоцентезом (дослідження навколоплідних вод), або взяттям проб ворсин хоріона (мембран). Пренатальний діагноз зазвичай розглядається лише для пар, які вже мають дитину з МЛР або є близькими родичами цього захворювання. Ферментного аналізу із синтетичними субстратами, як правило, достатньо, якщо можна визначити, що ген псевдодефіциту відсутній. Стрес-тест на цереброзид-сульфат можна застосовувати, коли існує ймовірність низького рівня ферментів через псевдодефіцит.
Лікування: В даний час можливості лікування MLD обмежені. Ліки можна використовувати для полегшення деяких симптомів, але вони не будуть уповільнювати прогресування захворювання. Було використано кілька форм дієти, але без ефекту. Процедури, спрямовані на стабілізацію мутуючих ферментів шляхом заміщення відсутньої активності або доставки функціонального гена, виявилися корисними в культурах фібробластів шкіри, але досі не застосовуються ефективно у тих, хто насправді хворий. Трансплантація кісткового мозку застосовувалася у ряду пацієнтів з МЛР. Прогресування захворювання, мабуть, сповільнилося або у багатьох випадках зупинилося. Однак ця процедура за своєю суттю є ризикованою і сильно залежить від наявності оптимально відповідних донорів.
Позитивні наслідки лікування виявляються не відразу, і навіть за найкращих обставин хвороба може продовжувати прогресувати протягом декількох місяців. Багато пацієнтів занадто просунуті, щоб отримати переваги цього лікування до моменту встановлення діагнозу. Швидке вдосконалення методів трансплантації кісткового мозку повинно знизити рівень смертності через саму трансплантацію.
Цей підхід, ймовірно, буде найбільш ефективним, якщо застосовувати його до появи симптомів захворювання. Отже, для того, щоб зробити терапію трансплантації кісткового мозку загальнодоступною, для пацієнтів з МЛР потрібні високонадійні досимптомні методи діагностики.