Метформін, сучасний антидіабетик з минулого

Метформін (1,1-диметилбігуанід гідрохлорид) - пероральний протидіабетичний препарат із сімейства бігуанідів. Бігуаніди походять від алкалоїду, галегіну, від галги лікарської (Galega officinalis), бобової рослини, що застосовується в середньовічній Європі для лікування поліурії у хворих на діабет. Метформін продається у Франції з 1979 року під запам'ятовуваною назвою Глюкофаж ®, але США застосовується лише з 1990 року. Метформін успішно застосовується понад 40 років при лікуванні діабету типу 2. Це перша лінія лікування діабетиків типу 2, особливо у пацієнтів із надмірною вагою або ожирінням, за свою ефективність, погану здатність викликати гіпоглікемію та відсутність збільшення ваги . Метформін сприятливо впливає на енергетичний обмін та серцево-судинну систему. Печінка відіграє центральну роль у метаболічних ефектах метформіну: основна дія цієї молекули фактично полягає у поліпшенні гіперглікемії шляхом інгібування печінкового глюконеогенезу [1].

метформін

Транскрипційна дія метформіну: привілейований, але недоведений механізм дії

Незважаючи на широке використання та безперечну ефективність метформіну при лікуванні діабету 2 типу, механізм його дії недостатньо вивчений. Для пояснення його впливу на інгібування печінкового глюконеогенезу було запропоновано ряд молекулярних механізмів. В останні роки література надає перевагу транскрипційній дії метформіну.

Нещодавно пригнічення продукції глюкози метформіном пояснюється активацією AMPK через пригнічення експресії генів глюконеогенезу. Згідно з цією схемою, AMPK, активований LKB1 у відповідь на метформін, інгібує транскрипційний коактиватор TORC2 (транскрипційний перетворювач коактиватора регульованої активності CREB 2) шляхом його фосфорилювання. Насправді фосфорилювання TORC2 викликає його транслокацію в цитоплазмі; тому фактор транскрипції PGC-1α (PPARγcoactivator 1α), центральний гравець активації глюконеогенної програми [5, 6], більше не виражається, що призводить до відсутності експресії генів глюконеогенезом.

Однак цей механізм транскрипції не може пояснити негайне пригнічення вироблення глюкози, спричинене метформіном. За допомогою моделі миші, вилученої з AMPK у печінці, ми повторно вивчили дію метформіну на вироблення печінкової глюкози [7].

Альтернативна гіпотеза: метформін діє незалежно від шляху LKB1-AMPK Метформін пригнічує вироблення глюкози незалежно від транскрипційного ефекту

Описаний вище механізм передбачає, що інгібування транскрипції, індуковане метформіном на генах глюконеогенезу, здійснюється вище за PGC-1α. Однак ми спостерігали, що метформін все ще здатний пригнічувати вироблення печінкової глюкози в гепатоцитах у первинній культурі, навіть якщо експресія генів глюконеогенезу змушена там надмірною експресією PGC-1α [7]. Тому метформін здатний пригнічувати глюконеогенез незалежно від транскрипційного ефекту.

AMPK не має прямого впливу на глюконеогенез

Наше дослідження показує, що на відміну від печінкової делеції LKB1, яка супроводжується гіперглікемією та збільшенням експресії генів глюконеогенезу [6], делеція AMPK у печінці не впливає на рівень цукру в крові мишей [7]. Подібним чином, вироблення глюкози та експресія генів глюконеогенезу в гепатоцитах, у яких відсутній AMPK, не змінюються ні в базальному стані, ні після стимуляції цАМФ. Крім того, специфічна активація AMPK прямим активатором (A-769662), який не змінює внутрішньоклітинне співвідношення AMP/ATP, не впливає на вироблення глюкози та на експресію генів глюконеогенезу в гепатоцитах [7]. Ми прийшли до висновку, що модуляція активності AMPK в печінці не має прямого впливу на регуляцію глюконеогенезу.

Метформін пригнічує глюконеогенез незалежно від шляху LKB1-AMPK, зменшуючи енергетичне навантаження печінки

Метформін короткочасно пригнічує вироблення глюкози в печінці, викликаючи зниження енергетичного статусу печінки. Метформін потрапляє в гепатоцит через транспортер OCT1. У клітині метформін частково інгібує комплекс I дихального ланцюга мітохондрій. Це гальмування призводить до збільшення співвідношення AMP/ATP, помірного, але достатнього для зменшення потоку глюконеогенезу. Цей короткочасний ефект не залежить від механізму транскрипції та шляху LKB1-AMPK .

Перспективи: AMPK не сказав останнього слова

Метформін може пригнічувати глюконеогенез в довгостроковій перспективі, покращуючи жирову хворобу печінки шляхом активації AMPK. У гепатоцитах метформін опосередковано активує АМФК. Підвищений коефіцієнт AMP/ATP викликає активацію AMPK шляхом фосфорилювання через LKB1. AMPK інгібує ацетил-КоА карбоксилазу (АСС) шляхом фосфорилювання, ферменту, який контролює ліпогенез. Інактивація АСС призводить до зниження концентрації малоніл-КоА та збільшення активності карнітинпальмітоїлтрансферази 1 (СРТ-1) та окислення жирних кислот. У довгостроковій перспективі цей механізм може покращити жирову хворобу печінки, часто асоційовану з діабетом типу 2. Як результат, зменшення ліпотоксичності в гепатоцитах може відновити чутливість до інсуліну та забезпечити пригнічення глюконеогенезу.

Наша недавня робота показує, що метформін короткочасно пригнічує вироблення глюкози в печінці, зменшуючи глюконеогенний потік чисто енергетичною дією, незалежною від транскрипційного ефекту та осі LKB1-AMPK. Цей ефект виникає внаслідок помірного пригнічення комплексу I дихального ланцюга мітохондрій, що призводить до збільшення співвідношення AMP/ATP, хоч і невеликого, але достатнього для зменшення потоку глюконеогенезу (рис. 1). Цей механізм, що включає вимірюване зниження енергетичного статусу печінки, робить дихальний ланцюг мітохондрій терапевтичною мішенню при цукровому діабеті 2 типу для розвитку молекул, які помірковано пригнічують його активність.

Автори заявляють, що не мають конфлікту інтересів щодо даних, опублікованих у цій статті. .