Метилфенідат у дорослих занижує оцінку побічних реакцій Клінічна токсикологія INSPQ

Том 27, номер 4

Остання зміна:

резюме

Метилфенідат - стимулюючий препарат, який все частіше призначають при розладі уваги з гіперактивністю та без неї у дорослих. Кількість рецептів цієї речовини з року в рік неухильно зростає у Квебеку. Метою цієї статті є обговорення проблеми, пов’язаної з потенційними ризиками зловживання, ознаками та симптомами, виявленими у випадках гострого отруєння, та можливими проявами серцево-судинних побічних реакцій, пов’язаних із хронічним терапевтичним використанням метилфенідату.

дорослих

Ключові слова: метилфенідат, токсичність, зловживання наркотиками, серцево-судинні ефекти

Вступ

Метилфенідат використовується протягом десятиліть для лікування симптомів, пов’язаних з розладом дефіциту уваги та гіперактивності у дітей (ADD-HD) у дітей. Визнано, що ця хвороба триває і у зрілому віці, і багато дорослих зараз лікуються цим препаратом. Найвища поширеність синдрому СДУГ серед дорослих оцінюється у 4,4%. (1) Крім того, було опубліковано, що значна частина педіатричних пацієнтів, які отримують лікування СДУГ, продовжує мати симптоми, що відповідають СДУГ у дорослому віці, і що ці симптоми достатньо турбують, щоб вимагати терапії стимулюючими препаратами. (2)

Метилфенідат - це похідне піперидину, структурно споріднене з амфетамінами. Він надає ефекти, подібні до ефектів кокаїну та амфетамінів, блокуючи транспортери дофаміну та норадреналіну, збільшуючи тим самим концентрацію катехоламінів у синапсах. Враховуючи ці подібності, серцево-судинні ризики, пов’язані з метилфенідатом, ставляться під сумнів протягом десятиліть. (3) Чи значний ризик залежності чи зловживання? Які серцеві ризики виникають від надмірного гострого прийому? Чи може хронічний прийом призвести до розвитку серцево-судинних захворювань, таких як нелегальні симпатоміметичні стимулятори? Які пацієнти більше схильні до ризику?

Ризики зловживання

Потенціал зловживання наркотиками пов’язаний з кількома факторами: його фармакологічними властивостями в центральній нервовій системі, вартістю та доступністю. Метилфенідат призначається все більше і більше, про що свідчить статистика Північної Америки. Стаття в Journal de Montréal також оживила дискусію на публічній арені в 2009 році, зазначивши, що фірма IMS-Brogan заявила, що протягом 29 років у Квебеку було виписано майже 29 мільйонів таблеток з сімейства метилфенідатів. місяців. Через два роки, 14 червня 2011 року, в іншій статті повідомлялося про ще вищі статистичні дані провінцій за перший квартал 2011 року, які все ще надходили від тієї ж фірми. (4,5) Тому розумно вважати, що метилфенідат легко отримати, оскільки рецепти дуже поширені. План страхування ліків від Квебеку відшкодовує витрати на цей препарат. (6)

Кілька джерел повідомляють про зловживання метилфенідатом. Як повідомляється, до дітей та підлітків зверталися з метою продажу їх ліків, тоді як інші, як кажуть, отримували рецепти у багатьох лікарів. Кілька студентів американських коледжів визнають, що використовують його в рекреаційних цілях, не обов'язково призначаючи лікаря для діагностики СДУГ. Бажаними цілями було б досягнення підвищеної пильності або почуття ейфорії. (7)

Цікаво також зазначити, що метилфенідат доступний у регулярному та тривалому вивільненні. (11) Отже, зловживання може відбуватися різними способами, і це вже було предметом повідомлень про випадки у літературі. Основними методами є розжовування таблетки з пролонгованим вивільненням для швидшого підвищення пікових концентрацій у плазмі, розпилення таблеток для внутрішньовенного введення, або нюхання, або прийом декількох таблеток всередину.

У США DAWN (Мережа попередження зловживання наркотиками) у 2008 році зафіксувала 3173 відвідувань невідкладної допомоги, пов’язаних із нетерапевтичним використанням метилфенідату. (12) У 2010 році до Центру боротьби з отрутою у Квебеку надійшло 404 дзвінки щодо отруєння метилфенідатом. Демографічні характеристики наведені в таблиці 1.

Добрий

Вік

Шлях

Кілька або інші

Тип

Джерело: Center antipoison du Québec, 15 березня 2011 р

Тяжкість випадків отруєнь, про які повідомляли Центр боротьби з отруєннями за 2010 рік, важко оцінити. Насправді 350 справ не були відновлені. Повідомлено лише про одну смерть, а 34 випадки мали легкі та середні наслідки. Оскільки дзвінки до Центру отруєнь здійснюються на добровільних засадах, неможливо з точністю дізнатись масштаби цієї проблеми в Квебеку. (13)

Серцево-судинні ризики гострого отруєння метилфенідатом

Менше двадцяти п’яти статей визначено для пошуку «передозування» та «метилфенідат» за допомогою інструменту пошуку PubMed. (14) Декілька описів випадків, коли пацієнти мають класичні ознаки симпатоміметичної наркоманії. Метилфенідат відноситься до сімейства центральних симпатоміметиків. Відповідно до Американської асоціації центрів контролю за отруєннями (AAPCC) Посібник з лікування проковтуванням метилфенідату, будь-яке гостре проковтування більше 2 мг/кг або в цілому 60 мг препарату з негайним вивільненням або препарат з пролонгованим вивільненням, який розпорошується або пережовані слід направити в лікарняний центр. Слід зазначити будь-який прийом всередину пацієнтом, який також споживає інгібітор моноаміноксидази. (15,16)

Хімічна структура метилфенідату є структурою фенілетиламіну, що надає йому фармакологічних властивостей, подібних до амфетамінів. Отже, ознаками та симптомами отруєння метилфенідатом є ознаки центральної та периферичної адренергічної гіперстимуляції, яка включає дофамін, норадреналін, а також серотонін. У таблиці 2 описані категорії отруєнь, ознаки та симптоми такого отруєння.

Змінений стан свідомості

Гостра ниркова недостатність

Джерело: TOXINZ. Вересень 2011 р

На жаль, ризик змін ЕКГ погано описаний при гострій передозуванні. В одному дослідженні, опублікованому в 2010 році, було описано 23 випадки надтерапевтичного прийому в середньому 120 мг. Жоден з пацієнтів не мав злоякісної аритмії, і всі вони прогресували добре. Зверніть увагу, що двоє досліджуваних не змогли досягти задовільного контролю через екстремальну тахікардію, і тому були виключені з парного аналізу. Ці суб'єкти споживали 60 і 100 мг метилфенідату відповідно. Висновок дослідження полягав у тому, що метилфенідат навряд чи може викликати тривожні зміни на ЕКГ, особливо в сегментах QRS та QT. Ці висновки слід інтерпретувати з обережністю, оскільки дослідження включало лише 24 випадки, а у 8 з них не було жодної згадки про прийняту дозу. Вплив на провідність серця дуже ймовірно буде пропорційно дозі, як це має місце у багатьох кардіотоксичних речовин. Дози, прийняті цими пацієнтами, були відносно низькими, було б несподівано виявити порушення в серцевій провідності.

Інші групи мають ризик гострого прийому метилфенідату, не будучи навмисним рекреаційним прийомом або з суїцидальними намірами: це діти, члени сім'ї яких приймають метилфенідат, або діти, яких годують грудьми матері, які споживають рекреаційно або терапевтично.

Кілька років тому Центр боротьби з отрутою у Квебеку вивчав проблему випадкового гострого прийому всередину дітей. (17) Зі збільшенням кількості рецептів випадковий вплив також збільшується в будинках з метилфенідатом. Метою дослідження було охарактеризувати симптоми дітей дошкільного віку (до шести років), випадково підданих дії метилфенідату. З 49 дітей у дослідженні у віці від 11 до 60 місяців кількість випадково введених таблеток значно варіювала (від чверті до десяти таблеток). Лише у двох дітей розвинулась тахікардія, але менше 50% дітей мали моніторинг серця. Середня доза метилфенідата, яка потрапила всередину, становила 0,9 мг/кг (діапазон 0,26-12 мг/кг). З цього дослідження можна зробити висновок, що випадковий прийом всередину є доброякісним, якщо доза становить менше 1 мг/кг, і що тип, а також частота серцево-судинних ускладнень цих прийомів не виправдовують занепокоєння.

Діти матерів, які використовують метилфенідат рекреаційно або терапевтично, мають більший ризик гострої токсичності, оскільки ця речовина концентрується в грудному молоці. Концентрації до семикратних концентрацій у сироватці крові матері були виявлені після доз лише 20 мг амфетаміну. (18) Більшість довідників залишаються відносно розмитими щодо токсичності новонароджених. Вони рекомендують спостерігати за впливом на центральну нервову систему та уникати годування груддю під час прийому метилфенідата. Однак вони не коментують серцево-судинну токсичність новонароджених у дитини, яка зазнала дії метилфенідату через грудне вигодовування. (19.20)

Кілька досліджень оцінювали ризик одночасного прийому етанолу при терапевтичному застосуванні, але не при гострих отруєннях. Метилфенідат гідролізується до риталової кислоти за допомогою тієї самої естерази, що і кокаїн. У присутності етанолу ця реакція гальмується і утворюється активний метаболіт етилфенідат. (21) Поки незрозуміло, чи є фармакологічні властивості цієї молекули такими ж, як у метилфенідату, і як одночасний прийом етанолу може вплинути на результат отруєння метилфенідатом.

Серцево-судинні ризики хронічного прийому

Безпека тривалого застосування метилфенідату для серцево-судинної системи є предметом деяких суперечок у медичній літературі. У 2006 році комітет США з контролю за продуктами та ліками (FDA) рекомендував додати попереджувальну етикетку до стимулюючих препаратів про підвищений ризик серцевих подій. (22) Цей випадок був заснований на раптовій смерті при одночасному застосуванні амфетаміну/декстроамфетаміну, атомоксетину, пемоліну або метилфенідату. З вісімнадцяти випадків смерті, про які повідомлялося за наявності метилфенідату в період з січня 1992 року по лютий 2005 року, чотирнадцять мали місце у дітей. Дев'ять з дітей пройшли розтин, у шести з них були структурні аномалії серця. Ні в кого з дорослих не було розтину. Висновок цієї частини документа вказує на те, що для 18 випадків жодна смерть не виявилася безпосередньо пов’язаною з метилфенідатом. Цей висновок слід сприймати з певним оглядом, враховуючи той факт, що кількість зареєстрованих випадків низька, що менше половини випадків було проведено розтин, що клінічні симптоми, що передували смерті, не всі відомі і що жодне інше пояснення смерті не є пропонується.

Чи можуть серцеві проблеми, такі як аритмії або раптова смерть, бути спричинені метилфенідатом? Існує небагато досліджень на цю тему, і найдовші з них, які тривали 27 місяців, цитуються в монографії про продукцію Concerta ®. Тривалість лікування метилфенідатом, запропоноване фармацевтичними компаніями, не перевищує чотирьох тижнів для дітей та семи тижнів для дорослих. (11,23) Повідомляється, що багато пацієнтів отримують рецепти, які перевищують цю тривалість, тоді як багато з них припиняють лікування до його завершення. Це явище досі не зрозуміле, але воно ілюструє той факт, що призначення метилфенідату перевищує тривалість тривалого спостереження за можливими ускладненнями, перерахованими на сьогодні в літературі.

Зафіксовано, що метилфенідат підвищує кров’яний тиск та базальний пульс у хронічних споживачів. Цікаво, що інструмент пошуку Pubmed із ключовими словами "атеросклероз метилфенідат" не знайшов жодного запису. Оскільки атерогенні ефекти кокаїну та амфетамінів порівняно добре задокументовані, тому сумнівно, чи поводиться метилфенідат так само.

Висновок

Хоча метилфенідат призначається протягом декількох десятиліть, залишається суперечливим препаратом. Дедалі більше повідомляється про взаємозв'язок між метилфенідатом, ризиками залежності та сумною реальністю часто зловживаючого нетерапевтичного споживання. Стурбує зауваження збільшення кількості рецептів метилфенідату в нашому суспільстві, яке, схоже, не має механізмів контролю кількості, актуальності, а також дотримання пацієнтами терапевтичного режиму.

Медична література відрізняється науковою невизначеністю щодо справжнього ризику хронічної токсичності, тому не можна сказати, що ці препарати є безпечними при тривалому прийомі. Кілька випадків смерті не пройшли аутопсію, щоб оцінити наявність структурних серцевих аномалій, і не було опубліковано когортних досліджень, що оцінювали б ризик розвитку атеросклерозу, що перевищує базовий ризик серед населення.

Тому дуже важливо, щоб лікарі усвідомлювали ризики, не оцінені при призначенні довгострокових препаратів. Також надзвичайно важливо, щоб діти та підлітки, яким призначали метилфенідат, мали тривалий моніторинг серцево-судинної системи. Квебек, мабуть, повинен розпочати когортне дослідження, щоб простежити розвиток серцево-судинних захворювань та інших довгострокових ускладнень терапії стимуляторами, такими як метилфенідат.

Для всієї кореспонденції

Список літератури

  1. Kessler RC, Adler L, Barkley R, Biederman J, Conners CK, Demler O, et al. Поширеність та кореляти СДУГ серед дорослих у Сполучених Штатах: результати Національного опитування щодо коморбідності. Американський журнал психіатрії. 2006 квіт. 1; 163 (4): 716.
  2. Faraone SV, Biederman J, MICK E. Віково-залежне зниження розладу гіперактивності з дефіцитом уваги: ​​мета-аналіз подальших досліджень. Психол. Мед. 2006 верес. 17; 36 (02): 159.
  3. Volkow ND, Wang G-J, Fowler JS, Molina PE, Logan J, Gatley SJ, et al. Серцево-судинні ефекти метилфенідата у людей пов'язані зі збільшенням дофаміну в мозку та адреналіну в плазмі. Психофармакологія. 2003 квіт.; 166 (3): 264–270.
  4. Менар С. Новий рекорд споживання? [Інтернет]. tvanouvelles.ca. [цитоване 2011 верес. 18]; Доступно з: http://tvanouvelles.ca/lcn/infos/national/archives/2011/06/20110614-0559. .
  5. Ménard S. Journal de Montréal - Новини - Новий запис для Ritalin [Інтернет]. lejournaldemontreal.canoe.ca. [цитоване 2011 верес. 18]; Доступно з: http://lejournaldemontreal.canoe.ca/journaldemontreal/actualites/sante/a. .
  6. Régie de l'assurance maladie du Québec. Список препаратів. 2011 лип. 21; 1–521.
  7. Wilens TE, Adler LA, Adams J, Sgambati S, Rotrosen J, Sawtelle R, et al. Зловживання та відхилення стимуляторів, призначених для СДУГ: систематичний огляд літератури. Журнал Американської академії дитячої та підліткової психіатрії. 2008 січня; 47 (1): 21–31.
  8. Mach R, Nader M, Ehrenkaufer R. Використання позитронно-емісійної томографії для вивчення динаміки індукованого психостимулятором вивільнення дофаміну. Pharmacol Biochem Behav. 1997 липень; 57 (3): 477-86.
  9. Rush CR, Essman WD, Simpson CA, Baker RW. Посилення та оцінка суб’єктами дії метилфенідату та d-амфетаміну у людей, які не зловживають наркотиками. Журнал клінічної психофармакології. 2001 черв.; 21 (3): 273-286.
  10. Янссен 2. Концерт. Монографія продукту. [Інтернет]. Доступно за адресою: http: // \\ na.jnj.com \ joicadfsroot \ Departmental \ RA \ CONTROL LABELING \ ENGLISH \ CPM.P02 \ CONCERTA \ CON11012010CPM.SNDS.doc.
  11. ПОСЛУГИ USDOHAH. Мережа попередження про зловживання наркотиками, 2008 р .: Національні оцінки відвідувань відділення невідкладної допомоги, пов’язаних із наркотиками. 2011 лют. 3; 1–98.
  12. CAPQ. Статистика 2010 р. Про отруєння метилфенідатом. 2011 квіт. 15: 1–10.
  13. PUBMED дослідження. “Передозування метилфенідатом” - PubMed - NCBI. 2011 вересень;
  14. Scharman EJ, Erdman AR, Cobaugh DJ, Olson KR, Woolf AD, Martin Caravati E, et al. Отруєння метилфенідатом: обґрунтоване консенсусом керівництво для лікування поза лікарнею *. Клінічна токсикологія. 2007; 45 (7): 737–752.
  15. Toxinz. Метилфенідат - інформація про отрути [Інтернет]. toxinz.com. [цитоване 2011 вересня]; Доступно за адресою: http://www.toxinz.com/Spec/2062333
  16. Бейлі Б, Летарте А, Абран М-С. Ненавмисний прийом метилфенідата у дітей дошкільного віку. У: Терапевтичний моніторинг лікарських засобів. 2005. с. 284–286.
  17. E S, M H, M H. Секреція амфетаміну в грудному молоці. Eur J Clin Pharmacol. 27 (1): 123–124.
  18. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Наркотики у період вагітності та годування груддю: Довідковий посібник з ризику розвитку плоду та новонароджених (2011): 1728 сторінок.
  19. G K. Безпека ліків під час вагітності та грудного вигодовування 2007: 336 стор.
  20. Koehm M, Kauert G, Toennes S. Вплив етанолу на фармакокінетику метаболітів метилфенідату риталінової кислоти та етилфенідата. Arzneimittelforschung. 60 (5): 238–244
  21. Вільяба Л. США Управління з контролю за продуктами та ліками, Управління з безпеки наркотиків. 2006 лют. 28; 1–19. Доступно з: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006-4210b_07_01_safetyr.
  22. Pharma P. Біфентинові капсули PM EN. 2011 4 травня; (2010 17 грудня): 1–36.

Госселін, С. Метилфенідат у дорослих: занижені побічні ефекти? Інформаційний бюлетень про токсикологію 2011-10-11. [Інтернет] https://www.inspq.qc.ca/toxicologie-clinique/le-methylphenidate-chez-les.

Інформаційний бюлетень про токсикологію (BIT) - спільна публікація групи з клінічної токсикології Національного інституту публічного вибору Квебеку (INSPQ) та Центру боротьби з отрутою в Квебеку (CAPQ). Відтворення дозволено за умови згаданого джерела. Однак будь-яке використання в комерційних або рекламних цілях суворо заборонено. Статті, опубліковані в цьому бюлетені, несуть виключну відповідальність їх авторів, а не відповідальність INSPQ або CAPQ.