Міастенія, лікування та ремісії - Swiss Medical Review
резюме
Міастенія гравіс (МГ) - це аутоімунне захворювання нервово-м’язового з’єднання, яке переважно вражає молодих жінок та людей похилого віку, і захворюваність на нього має тенденцію до збільшення. Часто зустрічається коливальний окулофаціально-бульбарний парез різного ступеня тяжкості. Типові ремісії та загострення. Хвороба викликається аутоантитілами, спрямованими проти ацетилхолінових рецепторів, або рідше проти певної м’язової кінази. Терапевтичною метою, особливо на основі спостережних досліджень, є ремісія, яка досягається постійною спільною роботою між лікуючим лікарем та спеціалізованим центром, комбінацією симптоматичних препаратів (антихолінестеразні препарати) та імуномодуляторів/супресорів (преднізон та азатіоприн), навіть інші альтернативні методи лікування.
Вступ
Міастенія гравіс (МГ) є прототипом аутоімунних захворювань. Його асоціація з тимомою або гіперплазією тимусу була встановлена в першій третині минулого століття, а перше лікування було запропоновано Мері Уокер в 1935 році; це простігмін, який є антихолінестеразним препаратом. Гіпотеза про аутоімунну етіологію була висунута в 1960 р. Із запровадженням кортикостероїдної терапії, а потім імунодепресанта в 1967 р. - азатіоприну. У 1970-х рр. У сироватці крові пацієнтів із МГ було виявлено зменшення кількості рецепторів ацетилхоліну (RACh), розташованих на постсинаптичній мембрані, а також аутоантитіл, спрямованих проти RACh (анти-RACh). Вони будуть передані тваринам, що відтворюють міастенічний фенотип, підтверджуючи тим самим аутоімунну гіпотезу. Плазмовий обмін, що супроводжується інфузією імуноглобуліну людини, є вибором лікування важких форм MG.
Нам видалося цікавим підкреслити нові факти, що стосуються цієї хвороби: 1) краще розуміння механізмів, що призводять до утворення рухових пластинок, та взаємодії мотонейроно-м'язових волокон було джерелом відкриття важливих молекул з'єднання нервово-м’язові, включаючи м’язоспецифічну кіназу (MuSK для м’язоспецифічної кінази) та білки, кодовані генами, що регулюють експресію та функцію з’єднання; 2) оновлення схем лікування; 3) централізація консультацій для пацієнтів з МГ дає змогу краще визначити спостереження та націлити на ремісію, але практично цієї терапевтичної мети важко досягти без активної участі лікуючого лікаря.
Нові партнери в нервово-м’язовому з’єднанні
У MG, у всіх формах разом, понад 80% пацієнтів розвивають аутоантитіла проти RACh, проте серед тих, хто цього не робить, близько 40% мають антитіла проти MuSK. Хворі на МГ із антитілами проти MuSK відрізняються від інших із анти-RACh аутоантитілами відносною стійкістю до лікування (див. Нижче). MuSK також бере участь у вроджених міастенічних синдромах (MCS).
СМК - це генетичні порушення нервово-м’язового з’єднання, які найчастіше з’являються в неонатальному періоді і призводять до м’язової слабкості та втоми. Наразі було охарактеризовано три типи SMC: 2
1) постсинаптичні СМК, найчастіші, внаслідок мутацій, що викликають дефіцит RACh, і мутацій рапсину (необхідний білок для перегрупування RACh у м’язовій оболонці, постсинаптичній частині нервово-м’язового з’єднання) та натрієвого каналу SCN4A; 2) синаптичні СМК з дефіцитом ацетилхолінестерази; 3) пресинаптичні SMC, рідше, головним чином через мутації гена ацетилтрансферази холіну. Однак останнім часом були охарактеризовані форми, що стосуються мутації гена, що кодує MuSK, викликаючи парез з птозом та проксимальну слабкість кінцівок. Нарешті, слід зазначити, що все ще є пацієнти з МГ без антитіл проти RACh та без антитіл проти MuSK та пацієнти з СМК без визнаної мутації; Отже, все ще очікується прогрес у галузі захворювань нервово-м’язових з’єднань.
Клінічні прояви міастенії
MG є плеоморфним (фіг. 1) і характеризується: 1) стомлюваністю; 2) м’язова слабкість деяких або всіх добровільних м’язів; 3) відсутність інших неврологічних дефіцитів та 4) поліпшення симптомів антихолінестеразними препаратами. Елементами діагнозу є: підступний або раптовий початок; коливання розладів протягом дня та за тижнями; погіршення при багаторазових або тривалих фізичних вправах, але також при спеці, психологічних стресах, інтеркурентних вірусних інфекціях та менструаціях. Вплив яскравого світла також може погіршити очні ознаки; еволюція змінюється під час вагітності.
У більшості випадків спостерігається залучення окорухових м’язів, що проявляється диплопією. Також можуть постраждати інші черепно-мозкові іннерваційні м’язи: лицьові, жувальні, мовні, глоткові, гортанні. Переважання ураження бульбарами відзначається у формах MG з антитілами проти MuSK. 4-6 Приблизно в 20% випадків парез спочатку вражає кінцівки. Потім він переважає на проксимальних м’язах. Задишка також може бути інавгураційним проявом. Завжди існує можливість прогресуючих форм, коли слабкість, як правило, погіршується від диплопії до пошкодження обличчя, потім бульбарної і, нарешті, тулуба, а потім кінцівок. Якщо при дихальній атаці потрібна вентиляція, у пацієнта говорять про «міастенічний криз». 7
Класично окулярну міастенію (OMG) із виключним залученням зовнішньої мускулатури очей відрізняють від генералізованої MG. Але в більшості випадків хвороба проявляється за участю окорухових механізмів із вторинною генералізацією; лише 10-15% випадків залишаються локалізованими (OMG).
Спонтанна еволюція мінлива. Перші ознаки можуть залишатися ізольованими, особливо очні. Часто MG погіршується при стрибках і збагачується новими симптомами, що призводять до генералізованої слабкості протягом декількох місяців. В інших випадках курс перетинається більш-менш повними ремісіями дуже різної тривалості, які можуть коливатися від декількох місяців до декількох років. Зазвичай протягом перших п’яти років МГ досягає максимального ступеня тяжкості. Хворому на МГ загрожує поява епізодів дихальної недостатності, часто непередбачуваних.
Класифікація Оссермана, як правило, замінюється системою класифікації Фонду Міастенії Гравіса Америки (MGFA) 8, яка передбачає: 1) клінічну класифікацію (клас I: пошкодження очей; класи II-IV: дискретні м’язові слабкості, помірний, важкий і клас V, що визначає інтубацію або механічну вентиляцію легенів), що використовується для виявлення підгруп пацієнтів з однаковим фенотипом; він не використовується для оцінки еволюції; 2) як тільки розпочато лікування, використовується кількісний показник MG, який дозволяє встановити руховий бал, і 3) статус втручання MGFA, який визначає ремісії та деталі покращень або погіршення стану. Незважаючи на те, що визначення є чіткими, воно вимагає певної звички використання та регулярного моніторингу.
Додаткові обстеження спрямовані на підтвердження діагнозу та пошук супутніх патологій (1/10 до тимоми або асоційованого аутоімунного захворювання). Опрацювання включає імунологічні аналізи аутоантитіл, головним чином анти-RACh або анти-MuSK антитіла, електроміографію та повторне моделювання нервів, візуалізацію грудної клітини (75% пацієнтів мають гіперплазію тимусу та 15% тимому). Фармакологічний тест з Тенсілоном, проведений у стаціонарі, може підтвердити діагноз (Таблиця 1).
Лікування та підтримка
Знаючи епідеміологічні дані МГ, ми могли б вважати, що стикаємось із надзвичайно винятковою хворобою. Дійсно, захворюваність становить від двох до п’яти нових випадків на рік та на мільйон людей. Він має тенденцію до збільшення; між 1970 і 1999 роками захворюваність на МГ раннього періоду залишалася незмінною, тоді як пізній початок зростав у чотири рази за цей період - з 4,7 до 20,8 людей на мільйон населення. Для пояснення цієї зміни висувається гіпотеза про шкідливу роль факторів навколишнього середовища. 9
Поширеність становить 40–60 на мільйон жителів, або п’ять особин на 100 000. У Швейцарії кількість людей із СГ може бути оцінена приблизно в 200–400. Однак, незважаючи на цю відносну рідкість, протягом 2006 року в Лозанні було проведено 126 амбулаторних нервово-м’язових консультацій 47 різних пацієнтів із МГ; лише троє з цих пацієнтів потребували госпіталізації. Ці цифри демонструють важливість подальшого спостереження з боку великої кількості контролів з метою ремісії з найменшими побічними ефектами. При такому ставленні смертність та захворюваність на МГ значно зменшились; з 31% між 1940 і 1957 роками смертність зросла до приблизно 7% пацієнтів між 1966 і 1985 роками. В даний час вона становить менше 5%, смертність пов'язана з тяжкістю дихальної атаки та ускладненнями лікування. Змінні, що корелюють із шансом ремісії, це: більш ранній вік початку МГ; менша вираженість симптомів на початку та максимум нападу; рання діагностика (обговорюється); рання тимектомія протягом року після діагностики у людей до 40 років; 10 низький рівень аутоантитіл. 11
Лікування складається з медикаментозного лікування та спільного спостереження між лікуючим лікарем (загальний стан, аналіз крові, аналізи печінки, лікування інфекцій) та середовищем спеціаліста (оцінка MG, показання до лікування). 12 Обговорюється вартість/користь тимектомії, але корисна для молодих пацієнтів або з тимомою. 10,12 Блок-схема на малюнку 2 узагальнює наше ставлення.
Симптоматичне лікування ґрунтується на антихолінестеразних препаратах, особливо піридостигміні (Местінон), який діє, зменшуючи активність холінестерази, викликаючи накопичення Ach в синаптичній щілині. У правилах призначення антихолінестеразних препаратів зверніть увагу: втручання в їжу, отже, її прийом натщесерце, за 1/2-1 годину до їжі; його максимальний рівень у сироватці крові досягається приблизно через 90 хвилин; немає переваг у поєднанні двох антихолінестераз; обрану добову дозу слід починати з низьких доз, 1/2 таб 60 мг кожні 4 години, потім 1 таб 60 мг кожні 4 години, що є середньою дозою; дана доза призводить до різної ефективності від однієї групи м’язів до іншої; необхідно визначити дозу, яка буде найбільш ефективною для найбільш життєво важливих м’язів. Якщо результат оцінюється як недостатній, інтервал між прийомами слід скоротити до 3 годин, а не подвоювати дозування через ризик передозування.
Побічні ефекти антихолінестераз є мускаринові, з болями в животі та діареєю; бронхоспазм або посилення бронхіального секрету, а також гіперсіалорея та посилення слізних виділень, пітливість, термінове сечовипускання та брадикардія. Ефекти нікотину складаються з м’язових судом і фасцикуляцій та перебільшення рефлексів. Ці симптоми можуть віщувати холінергічний криз через передозування антихолінестеразних препаратів. Антихолінергічні засоби, такі як атропін (генатропін, 1 - 2 гранули 3 рази на день), або глікопіронію бромід (робінул-асекрил, 1 мг перорально) можуть застосовуватися для боротьби з побічними ефектами, якщо це необхідно.
Запропонований для всіх серопозитивних ГМ спосіб лікування є імуномодуляцією, хоча скупість досліджень ускладнює управління консенсусом. На основі спостережних досліджень, однак, пропонується вводити преднізон у прогресивних дозах, уникаючи високих доз, що погіршують MG (починаючи з 5-10 мг/добу, потім щотижневі рівні 5 мг, що збільшуються до «клінічного поліпшення), під оболонка препаратів кальцію, вітаміну D, бісфосфонатів та шлункового протектора.
Оскільки це лікування триває кілька місяців, лікування, що щадить стероїди, слід розпочинати одночасно; азатіоприн (AZA, спочатку 50 мг/добу, потім націлюється на 2-3 мг/кг/добу) нам здається вибором лікування, але у випадку непереносимості або неефективності можливі інші імунодепресанти, включаючи мофетил мікофенолат (другий вибір ), циклоспорин (третій вибір), такролімус, циклофосфамід, метотрексат. Моноклональні антитіла, спрямовані проти специфічних лейкоцитарних антигенів (анти-CD20, анти-CD4), є новим специфічним терапевтичним підходом, але ефективність та переносимість яких ще не доведена. Під час міастенічного кризу або важкого дефіциту при дисфагії поліпшення може бути досягнуто шляхом вливання внутрішньовенних імуноглобулінів (IV Ig; сприятлива відповідь через десять днів до трьох тижнів) або шляхом плазмообміну (сприятлива реакція отримана через два дні до двох тижнів). 13 Нещодавній огляд Кокрана не показав суттєвої різниці в їх відповідній ефективності. 14 З іншого боку, через меншу кількість побічних ефектів та відносну простоту їх введення, IV Ig є кращим у дозі 2 г/кг маси тіла протягом 4-5-денного курсу.
Не всі з цих методів лікування мають побічні ефекти. У недавньому дослідженні група оцінила довгострокові побічні ефекти імунодепресивної терапії, що поєднує AZA та преднізон, у 163 пацієнтів із MG. 15 Лікування тривало в середньому 35,5 місяців (від 9 до 79 місяців). У цей період побічні ефекти спостерігались у 61,4% пацієнтів. Більшість (67%) були обумовлені виключно преднізолоном. Інші побічні ефекти були пов’язані або з двома препаратами (18%), або лише з AZA (15%). Важкі побічні ефекти, що вимагають припинення лікування, спостерігались лише у 6,7% пацієнтів, що свідчить про те, що більшість пацієнтів переважно добре переносять таке комбіноване лікування AZA та преднізолоном.
При MG деякі ліки протипоказані, оскільки вони можуть погіршити м’язову слабкість; вони перераховані у таблиці 2. Вичерпно, як правило, будь-який препарат слід застосовувати з обережністю. Дуже нові антибіотики, в тому числі із класу макролідів, можуть виявляти МГ під час лікування, наприклад телітроміцин, симптоми якого спостерігались протягом 2 годин після першого прийому Кетека. 16 Холінергічного кризу (передозування антихолінестеразних препаратів) можна уникнути, повідомляючи пацієнтам про наслідки, що супроводжують передозування (див. Вище побічні ефекти), зокрема про збільшення м’язової слабкості, що виникає через одну-дві години після прийому.
Висновки
Оскільки це хронічна патологія, моніторинг та лікування ускладнюються через властиві та непередбачувані коливання захворювання, а також важкістю та ускладненнями ліків. З самого початку пацієнту слід повідомити, що лікування буде тривалим, безумовно, кілька місяців; якщо він довгий, найчастіше ефективний; якщо він добре проведений, ремісія отримується 8 разів із 10 за три-чотири місяці. Повільне виведення з преднізолону під покриттям оптимальних доз AZA можна розпочинати лише після досягнення клінічного поліпшення. Відміна імунодепресанта може розпочатися лише через кілька місяців (іноді років) у пацієнта з незначними симптомами. Альтернативи лікування преднізоном-АЗА повинні базуватися на повторних клінічних дослідженнях та дослідженнях крові (загострення, рецидив, побічні ефекти). Важкі форми вимагають швидкого лікування, що призводить до госпіталізації щонайменше на один день (IV Ig найчастіше). Тісна співпраця з лікуючим лікарем є надзвичайно важливою, зокрема для моніторингу біологічних показників під імуномодуляторами та раннього управління інтеркурентними інфекційними подіями.