MILS синдром (синдром успадкування від матері Лі)
Синдром MILS (успадкований від матері або мітохондріальний синдром Лі), також відомий як Хвороба Лі або підгостра некротична енцефалопатія це рідкісний нейрометаболічний стан, який вражає центральну нервову систему. Він названий на честь англійського невропатолога, який вперше описав стан у 1951 р. (1)
Це спадковий стан, який зазвичай вражає дітей у віці від 3 місяців до 2 років, а в більш рідкісних випадках - підлітків або дорослих. Захворювання спричинене мутаціями мітохондріальної ДНК або ядерної ДНК (ген SURF1 та деякі фактори ЦОГ), які спричинюють деградацію моторики та, можливо, смерть. (2) (1)
Синдром MILS характеризується порушеннями моторики. дистонія є найпоширенішим проявом. Він на початку є мультифокальним і повільно прогресує. Це пов’язано із скутістю, тремором, хореєю, гіпокінезією, міоклонусом та руховим тиком. У міру швидкого прогресу першими ознаками може бути важке смоктання та втрата контролю над головою та моторики.
Синдром MILS зустрічається вкрай рідко. Ліки ще немає. Можна рекомендувати дієту з високим вмістом жирів і вуглеводів. Можна вводити різні комбінації вітамінів та інших кофакторів, але без даних, що підтверджують їх ефективність. (3)
Патофізіологічний механізм
мітохондрії вони є важливими органами еукаріотичних клітин. Їх функція полягає в перетворенні енергії глюкози, амінокислот і жирних кислот в АТФ (аденозинтрифосфат). Мітохондрії мають власну ДНК, яку називають мітохондріальною ДНК (mtDNA).
Інформація, кодована цією ДНК, використовується для отримання деяких ферментів, необхідних для виробництва АТФ.
Порушення окисного фосфорилювання може бути спричинене мутаціями мітохондріальної або ядерної ДНК. Останні включають більшість етіологій синдрому MILS, хоча не завжди вдається визначити конкретну мутацію, відповідальну за вплив на конкретну особу.
Незалежно від генетичної основи, ефект спричиняє дисфункцію мітохондрій. У разі синдрому MILS уражаються життєво важливі клітини мозку та базальні ганглії, що призводить до нестачі енергії в клітинах, які змінюють центральну нервову систему та гальмують рухову функцію. (4)
Дефіцит комплексу піруватдегідрогенази пов’язаний з порушенням метаболізму мітохондрій. Цикл лимонної кислоти є основним біохімічним процесом, який виробляє енергію з вуглеводів. Порушення цього циклу позбавляє організм енергії і викликає надмірне накопичення лактату. Надмірне накопичення лактату викликає неспецифічні симптоми (сильна млявість, важка дієта, тахіпное), особливо під час хвороби, стресу або високого споживання вуглеводів.
Прогресуючі неврологічні симптоми зазвичай починаються в дитинстві, але можуть бути очевидними з народження. Сюди можуть входити затримка розвитку, періодична атаксія, слабкий м’язовий тонус, ненормальні рухи очей або судоми.
Характерним для цього стану є переродження мозкової сірої речовини з ущільненнями некрозу та проліферації капілярів. (3) (4)
Сильний дефіцит ферментів може призвести до серйозних вад розвитку мозку через брак енергії під час внутрішньоутробного розвитку. Морфологічні відхилення з’являються до 10 тижня вагітності. Аномальний розвиток мозолистого тіла часто спостерігається при пренатальному виникненні синдрому MILS.
Прогресуючі неврологічні порушення різняться у новонароджених із зовні здоровим мозком. У деяких осіб із синдромом MILS можуть спостерігатися гіпомієлінізація, кістозні ураження та гліоз кори або мозочка з дегенерацією попелу або некротизуючою енцефалопатією. (4) (5)
Режим передачі
Синдром MILS може мати різні типи спадковості. Найчастіше він успадковується за аутосомно-рецесивним малюнком, що означає, що обидві копії гена в кожній клітині мають мутації. Ця модель застосовується до генів, що містяться в ядерній ДНК. Кожен із батьків особи з аутосомно-рецесивним станом має копію мутантного гена, але не має ознак та симптомів захворювання.
У 25% постраждалих осіб стан успадковується за мітохондріальною або материнською моделями. Це стосується генів, що містяться в мітохондріальній ДНК. Оскільки яйця містять мітохондрії, а не сперму, лише жінки можуть передавати дітям стан мітохондрій. (2)
Ознаки та симптоми
Епідеміологія
Стан дуже рідкісний. На даний момент у всьому світі зареєстровано кілька сотень випадків. Більшість мутацій є спорадичними, а частота рецидивів дуже низька. Справжня частота захворювань невідома, оскільки незначні мутації гена Е1 альфа в Х-хромосомі можуть бути безсимптомними, особливо у жінок.
Гендерні відмінності виникають через те, що дефіцитні ферменти кодуються хромосомою X. У гетерозиготних жінок можуть спостерігатися важкі симптоми, хоча чоловіки страждають сильніше. Вік початку захворювання варіюється від новонародженого до дитинства і залежить від залишкової ферментативної активності. (4) (5)
Медична історія
Медичний огляд
Неврологічне обстеження
Дихальне обстеження
Аномальна морфологія обличчя
Смертність та захворюваність
Люди з синдромом MILS та неонатальним або інфантильним початком зазвичай помирають у перші роки життя. Початок пізнього дитинства, як правило, не завжди пов'язане з виживанням у зрілому віці. (5) (6)
Всі діти народжуються із залишковою ферментативною активністю, оскільки повний дефіцит піруватдегідрогенази несумісний із життям. Діти з 15% або менше нормальної ферментативної активності не переживають період новонародженості. Ферментативна активність понад 25% пов’язана з менш важким захворюванням і характеризується атаксією та легкою психомоторною відсталістю. Деякі терапії можуть продовжити життя сильно постраждалих людей, однак прогресуючий характер неврологічного погіршення спричиняє значну захворюваність. (4) (6)
Діагностичний
Лабораторні дослідження
Візуалізація
ЯМР:
МРТ, проведена відразу після народження, може показати розширення шлуночків, атрофію головного мозку, гідранфалію, часткову або повну відсутність мозолистого тіла, відсутність медулярних пірамід або позаматкових або аномальних нижчих оливок.
МРТ, проведений дітям з прогресуючими неврологічними симптомами, може виявити симетричні кістозні ураження та гліоз кори, базальних гангліїв або мозочка або генералізовану гіпомієлінізацію.
Магнітно-резонансна спектроскопія:
Дослідження показує рівень лактату у людей із синдромом MILS. Рівні N-ацетиласпартату та холіну при гіпомієлінізації постійні. (6) (4)
Лікування
Лікування, яке безпосередньо стимулює ферментний комплекс піруватдегідрогеназу, запобігає різкому погіршенню синдрому. Корекція ацидозу не зменшує всіх симптомів. Травми головного мозку є загальним явищем і обмежують відновлення нормальної функції.
Доповнення кофактора тіаміном, карнітином та ліпоєвою кислотою є стандартом медичної терапії. Деякі дані показують, що високі дози тіаміну можуть бути більш ефективними при деяких мутаціях мітохондрій. (4) (6)
Кетогенні дієти з обмеженим вмістом вуглеводів використовувались для контролю молочнокислого ацидозу, але з мінімальним успіхом.
Дихлорацетат зменшує інгібуюче фосфорилювання комплексу піруватдегідрогенази. Нещодавно було встановлено, що введення дихлорацетату протягом 6 місяців добре переноситься, але не має неврологічних поліпшень. Тривале застосування пов’язане з оборотною периферичною нейропатією та підвищенням рівня трансаміназ. Одночасне застосування тіаміну, як видається, захищає від невропатії у тварин. Через невідомі переваги цієї сполуки вона залишається експериментальним препаратом.
Пероральний цитрат часто використовують для лікування ацидозу. (4) (5)