Міотубулярна міопатія у фокусі - MedMix
Міотубулярна міопатія перешкоджає практично самостійному диханню у новонароджених. Нещодавно були виявлені дефекти цього рідкісного спадкового розладу м’язів.
Дослідники з Берліна виявили, чому клітини пацієнтів, які страждають на рідкісне захворювання м’язів, міотубулярна міопатія, не функціонують належним чином. Робота, нещодавно опублікована в Nature, чітко показала, як динамічний клітинний процес, необхідний для розвитку та функціонування м’язів, контролюється за допомогою мініатюрних змін певних мембранних ліпідів.
Міотубулярна міопатія - найважча форма центрально-ядерної міопатії
Коли дитина народжується з міотубулярною міопатією, найсерйознішою формою центрально-ядерної міопатії (також відомої як XLCNM), вона майже не може дихати самостійно. М'язи затримуються в рості, новонароджений мляво лежить у руці, а іноді навіть занадто слабкий, щоб пити. Діти з рідкісними захворюваннями м’язів зазвичай не виживають перші кілька місяців життя. Група навколо Волкера Хоке з Інституту молекулярної фармакології Лейбніца (ФМП) у Берліні досліджувала Moléculaire Cellulaire (IGBMC) у Страсбурзі та Карстена Шульца з Європейської лабораторії молекулярної біології (EMBL) у Гайдельберзі у співпраці з лабораторіями Джоселіна Лапорте з Інституту біологів Гене що не вдається з цією хворобою на молекулярному рівні - і натрапив на загальний організаційний принцип у клітинах.
Раніше було відомо, що спадкова хвороба - це дефект гена MTM1, який заважає м’язовим волокнам нормально працювати. Ген кодує фермент, який спеціалізується на відкушуванні фосфатних груп з головок певних мембранних ліпідів, званих фосфоїнозитидфосфатами (PIPs). Клітини використовують PIP для позначення своїх відділів та контролю транспорту речовин. "Камера - це дуже динамічна система, яку ми можемо уявити собі як мегаполіс, в якому люди рухаються вперед і назад", - пояснює Фолкер Хоке. “Залежно від випадку, люди переодягаються - на хвостах ви набуваєте дещо іншу ідентичність, ніж у джинсах і світшоті, в піжамі вас не пускають в оперу. Подібним чином відсіки та транспортні бульбашки всередині клітин одягаються в різні PIP і тим самим змінюють свою ідентичність.
«Кожен PIP складається з жиророзчинного хвоста, який закріплений у мембрані клітинних відділів, та водорозчинної головки, що виступає з мембрани. Голова може бути оснащена фосфатами в різних місцях, фосфатні групи відокремлюються ферментами і додаються в інших місцях. Це мінімальна зміна, яка відбувається миттєво, але яку можна чітко прочитати з клітини. Наприклад, прикріпивши фосфатну групу до певного положення, стає зрозумілим, що транспортний контейнер належить всередині клітини; Якщо він іншим чином забезпечений фосфатом, він мігрує до зовнішньої клітинної мембрани, стикується там і випускає свій вантаж на відкрите місце.
Такий транспорт зупиняється у хворих на міотубулярну міопатію, як це могла показати Катаріна Кетель із групи Хоке, використовуючи хитрі експерименти та зображення з високою роздільною здатністю всередині клітини. Причиною захворювання є генетичний дефект MTM1, ферменту, який виводить фосфатні групи з PIP і працює лише у співпраці з іншим ферментом, який додає фосфатну групу в іншу частину голови. Це стає зрозумілішим, як спрямовані динамічні процеси в клітинах, і ілюструє, як вивчення рідкісної спадкової хвороби може призвести до відкриття молекулярних механізмів, необхідних для функціонування наших клітин. "Будь-які фосфатні групи ніколи не видаляються просто з ПІП, тому що тоді клітинний відсік раптом залишиться без ідентичності - це означало б втрату пам'яті, воно більше не знало б, звідки воно взялося і куди воно мало піти", - пояснює Фолкер Хоке.
"Додавши синтетичні PIP з певним кодом, ми змогли маніпулювати транспортуванням контейнера і тим самим показати, що перетворення ідентифікатора PIP насправді є проблемою в клітинах пацієнтів XLCNM", - додає Карстен Шульц.
"У пацієнтів з XLCNM деякі транспортні контейнери, що опинились у клітині, і які насправді повинні нести білки на поверхню клітини, оскільки фосфатна група не може бути видалена за допомогою певного PIP", - говорить Джоселін Лапорт, експерт з XLCNM і співавтор дослідження. «У м’язах білки, необхідні для формування їх цілісності та функціонування, не потрапляють у потрібне місце в клітині». У своїх експериментах у культурі клітин дослідники FMP змогли відновити транспорт із певним активним інгредієнтом. Це було б відправною точкою для розробки ліків для лікування важкої та в даний час невиліковної спадкової хвороби.