Місце нуклеотидів у клінічному харчуванні - Swiss Medical Journal
резюме
Нуклеотиди та їх похідні беруть участь у більшості біохімічних процесів і тому відіграють важливу роль у метаболізмі клітин. Хоча ці сполуки можуть бути синтезовані або перероблені організмом, за певних умов екзогенний запас необхідний для покриття потреб організму. На основі доклінічних результатів розроблені збагачені нуклеотидами ентеральні та парентеральні поживні розчини. Ці продані рішення продемонстрували свою ефективність, зокрема, покращивши роботу кишечника та здатність швидше подолати хірургічну травму. Незважаючи на ці сприятливі ефекти, їх використання може становити ризик для певних типів пацієнтів. Таким чином, може бути важливим переглянути потенціал цих поживних речовин у зменшенні післяопераційних ускладнень.
Вступ
Нуклеїнові кислоти та їх основні складові, нуклеотиди, лише рідко враховуються при харчуванні пацієнта. Можливо, це пов’язано з тим, що нуклеотиди не є важливими поживними речовинами, оскільки вони можуть синтезуватися de novo в клітинах з вуглеводів та амінокислот. Тому немає конкретних рекомендацій щодо їх щоденного споживання. Однак нуклеотиди відіграють важливу роль у метаболізмі клітин, оскільки вони беруть участь у більшості біохімічних процесів. Недавні дослідження показують, що споживання нуклеотидів з дієтою при певних патологіях може впливати на імунну систему та трофіку кишечника. Завдання цього огляду полягає у наданні огляду механізмів дії та потенціалу цих поживних речовин у харчуванні пацієнта.
Будова та номенклатура нуклеотидів
Нуклеотиди - це фосфатні ефіри пентози. Вони складаються з цукрів з п’ятьма атомами вуглецю (пентоза), з яких 1 'вуглець пов'язаний з органічною основою, а 5' вуглець - з фосфатною групою. Їх органічна основа - це плоска гетероциклічна ароматична молекула. Він складається або з двох конденсованих кілець (пурин), або з одного кільця (піримідин). Наявність атомів азоту в кільцях надає їм основного характеру, хоча при нейтральному рН жодна основа не протоніруется. Кислий характер нуклеотидів фактично зумовлений наявністю фосфатної групи, яка дисоціює у фізіологічних умовах. За відсутності останнього молекули, що складаються лише з основи та цукру, називаються нуклеозидами. Клітини та позаклітинне середовище містять невелику кількість. Основна відмінність РНК (рибоза) від ДНК (дезоксирибоза) - тип нуклеотидної пентози. Інша відмінність - заміна піримідної основи в РНК (урацил) іншою в ДНК (тимін) (рис. 1). У таблиці 1 представлена номенклатура чотирьох типів рибонуклеозидів та дезоксирибонуклеозидів.
Синтез нуклеотидів
Більшість клітин тварин синтезують свої пурини та піримідини de novo із простих сполук вуглецю та азоту, а не з попередньо утворених пуринів та піримідинів. Ці сполуки забезпечуються попередниками, такими як CO2 або тетрагідрофолат для сполук вуглецю, і глутаміном або аспартатом для сполук азоту. Цукор отримують з попередника, 5-фосфорибозил-1-пірофосфату (PRPP), із синтетичного шляху пентозофосфатів.
Спочатку синтез пуринів спочатку призводить до утворення інозин-5'-монофосфату (ІМФ). Останні можуть бути перетворені або в АМФ, або в ГМП за допомогою двох різних реакцій. Потім AMP та GMP двічі фосфорилюються до ATP та GMP. Ці реакції ретроактивно саморегулюються, оскільки синтез АМФ та ГМП вимагає додавання аміногрупи у присутності, відповідно, ГТФ та АТФ (рис. 2).
Нуклеотиди піримідину також синтезуються de novo з ключового попередника UMP. З одного боку, останні можуть бути перетворені в UTP двома послідовними фосфорилюваннями, потім в CTP шляхом додавання аміногрупи. З іншого боку, UMP після перетворення в dUMP за допомогою рибонуклеотидредуктази (RR), метилюється в dTMP тимідилатсинтетазою (TS) (рис. 3).
Насправді всі дезоксирибонуклеотиди для синтезу ДНК отримують шляхом відновлення нуклеотидів за допомогою RR.
Хоча клітини воліють використовувати синтез нуклеотидів de novo, останній споживає багато енергії у формі АТФ і може бути надто дорогим за певних умов. Наприклад, під час метаболічного стресу або швидкого росту тканин, де попит перевищує внутрішню здатність синтезу de novo, клітини безпосередньо використовують пурини та піримідини екзогенного походження або внаслідок катаболізму нуклеїнових кислот. Шлях відновлення пурину, зокрема, використовує аденін фосфорибозилтрансферазу (APRT) для утворення АМФ з аденина, а гіпоксантин гуанін фосфорибозил трансферазу (HGPRT) для утворення GMP з гуаніну (рис. 2). Те саме стосується шляху відновлення піримідину, де, наприклад, тимідинкіназа (ТК) фосфорилює тимідин екзогенного походження в dTMP (рис. 3).
Метаболізм харчових нуклеотидів
Вплив нуклеотидів на імунну систему
Важливий вплив нуклеотидів на імунну систему. Він працює шляхом сприяння проліферації, диференціюванню та дозріванню імунних клітин, таких як макрофаги, Т-лімфоцити та нейтрофіли. Механізми дії нуклеотидів, однак, не з’ясовані до кінця, тим більше, що кількість нуклеотидів, що мають імуномодулюючу дію, є дуже низькою порівняно з кількістю АТФ і РНК, присутніх в організмі. 1
Декілька досліджень in vitro та in vivo прагнули зрозуміти ці основні механізми. У дослідженнях in vitro повідомлялося, що один тип клітин, стимульований нуклеотидами, може послідовно індукувати активацію іншого типу або підтипу клітин. Нуклеотиди, ймовірно, активували макрофаги шляхом стимуляції проліферації Т-хелперних клітин. 2
Крім того, було запропоновано, що нуклеотиди можуть активувати імунні клітини за допомогою індукції секреції хімічних медіаторів та стимулювання експресії їх рецептора. Інтерлейкін 2 (IL-2), зокрема, був описаний як індукуючи проліферацію та клональне розширення Т-клітинних підтипів шляхом стимулювання їх прогресу від фази G1 до фази S клітинного циклу. Таким чином, припускають, що добавки нуклеотидів стимулюють проліферацію нейтрофілів, збільшуючи секрецію IL-2 та експресію його рецептора. 2
Результати, отримані in vitro, були підтверджені in vivo. У моделі мишачої нейтропенії, індукованої циклофосфамідом, надходження в їжу нуклеотидів сприяло стимулюванню проліферації, диференціації та дозрівання периферичних нейтрофілів. 3,4 Додавання нуклеотидів шляхом додавання РНК або урацилу до дієти, що не містить нуклеотидів, також дозволило відновити лімфопроліферативну реакцію на мітогени, виміряну індурацією та шкірною еритемою. 2,5 І навпаки, безнуклеотидна дієта знижувала експресію IL-2, гамма-інтерферону та маркера клітинної поверхні Lyt-1. 2
Деякі результати свідчать про те, що піримідини відіграють більш важливу роль в імунній відповіді, ніж пурини. 2 Дійсно, повідомляється, що доповнення урацилом лише може відтворити дію повної суміші нуклеотидів (РНК), збільшуючи виживання мишей Balb/c після щеплення золотистим стафілококом. Навпаки, добавки лише аденіном не мали ефекту. 3.6
Зрештою, здається, нуклеотиди діють на декілька рівнів на імунну систему. При запальній реакції вони стимулюють як реакцію Т-хелперних клітин на антигени, трансформацію бластів, проліферацію клітин та генерацію ефекторних клітин, а також вивільнення хемотаксичних факторів та лімфокінів, які, в свою чергу, посилюють відповідь. або мають безпосередні ефекторні функції (рис. 4).
Вплив нуклеотидів на травну систему
За нормальних фізіологічних умов клітини шлунково-кишкового тракту, природно, більше піддаються дії нуклеотидів з їжею, ніж інші клітини організму. Тому не дивно, що використання штучних поживних розчинів продемонструвало важливість екзогенного надходження нуклеотидів для трофіки слизової оболонки кишечника (рис. 4).
Наприклад, повідомляється, що ентеральне харчування, позбавлене нуклеотидів, суттєво зменшує масу слизової оболонки товстої кишки, глибину крипт та висоту ворсин порівняно із звичайним пероральним харчуванням. 7 Навпаки, додавання нуклеотидів у ентеральне харчування дало змогу збільшити глибину крипт і висоту ворсинок після індукції діареї дієтою на основі лактози, 7 покращують трофіку кишечника та зменшують транслокацію бактерій, спричинену ендотоксинами. мишам, яким вводиться безбілкова дієта. 8
Також було показано, що парентеральне харчування впливає на трофіку кишкової оболонки. Дійсно, дослідження показало, що відсутність внутрішньосвіткового харчування через тривале парентеральне харчування викликало атрофію слизової оболонки кишечника значно важливіше, ніж під час ентерального харчування. 9 Додавання нуклеотидів у парентеральне харчування знову дозволило відновити вагу, поверхневу ферментативну активність та концентрацію білків та нуклеїнових кислот у слизовій оболонці кишечника у щурів. 10
Чутливість клітин шлунково-кишкового тракту до харчових нуклеотидів не дивно, оскільки ці клітини більше, ніж будь-які інші в організмі, буквально занурені в океан фізіологічно активних нуклеотидів, що відіграють основну роль у клітинних і тканинних функціях. Крім того, було показано, що шлунково-кишкові клітини виявляють дефіцит de novo біосинтетичного шляху пуринів та піримідинів. 12 Отже, ці епітеліальні клітини можуть залежати від екзогенного надходження нуклеотидів 13, необхідних для синтезу нуклеїнових кислот шляхом відновлення нуклеотидів для їх проліферації та диференціації. 14 Це пояснює, чому добавки нуклеотидів у щурів, яких годували парентеральним харчуванням, модулювали імунну відповідь, сприяли швидшому загоєнню кишечника та поліпшенню трофіки кишечника із значно меншими концентраціями, ніж глутамін, основний субстрат для синтезу нуклеотидів de novo. 1
Інші ефекти нуклеотидів
Ефекти добавок нуклеотидів не обмежуються імунною відповіддю та слизовою оболонкою кишечника. Екзогенне надходження нуклеотидів, наприклад, сприяло відновленню скорочуваності міокарда на моделях серцевої реперфузії. У собак, які зазнали гіпоксії, введення екзогенних нуклеозидів мало захисну дію на ішемічний міокард. Нуклеозиди, ймовірно, покращили метаболізм азоту, стимулюючи синтез фосфатів високої енергії. 15
З іншого боку, у щурів, які перенесли 70% гепатектомію, добавки нуклеотидів збільшували біосинтез білка, зменшували окислення амінокислот та покращували баланс азоту як у печінці, так і в м’язах. Однак катаболізм білка не сповільнювався. 9
Формулювання поживних розчинів, збагачених нуклеотидами
На основі доклінічних результатів розроблені збагачені нуклеотидами ентеральні або парентеральні поживні розчини. Хоча сирого екстракту РНК достатньо для ентерального харчування, попередні експерименти на тваринах показали, що профіль суміші та тип введених нуклеотидів відіграють важливу роль у парентеральному харчуванні. 16 Пуринові нуклеозиди, такі як аденозин та гуанозин, особливо нестабільні in vivo. Тому їх замінюють пуринові фосфатні нуклеотиди. Крім того, замість АМФ використовується інозин, оскільки останній викликає гіпотонію та брадикардію in vivo. 14 Нарешті, найбільш підходящою сумішшю нуклеотидів для парентерального складу було визначено, що вона містить інозин (29,83 ммоль/л), гуанозин-5-монофосфат (29,96 ммоль/л), цитидин (30,01 ммоль/л), уридин (22,52 ммоль/л) ) і тимідин (7,43 ммоль/л) при молярному співвідношенні 4: 4: 4: 3: 1. 1.14.17
Клінічні дослідження з оцінки поживних розчинів, збагачених нуклеотидами
Обмеження клінічного використання нуклеотидів
Хоча всі ці спостереження демонструють повний імуномодулюючий потенціал такої суміші поживних речовин, наразі неможливо оцінити роль, яку нуклеотиди відіграють у клінічних ефектах. Дійсно, нещодавно було висловлено припущення, що укріплені рецептури можуть бути пов'язані з більшою смертністю та частотою ускладнень у пацієнтів інтенсивної терапії. 24 Однак доклінічні дослідження чітко вказують, що введення нуклеотидів самостійно може модулювати проліферацію швидкозмінних популяцій клітин, таких як лейкоцити та ентероцити. Тому ми маємо право задатися питанням, який вплив можуть мати нуклеотиди на фокус ракових клітин, зокрема після операції у пацієнтів з раком шлунково-кишкового тракту, оскільки ці збагачені склади вводяться спеціально для цього типу пацієнтів. З іншого боку, доклінічні дослідження показали, що певні нуклеотиди, такі як аденозин, можуть спричиняти шкідливі метаболічні реакції при внутрішньовенному введенні. Тому застосування нуклеотидів у клінічному харчуванні слід розглядати з обережністю.
Висновок
Нуклеотиди не вважаються необхідними поживними речовинами. Однак вони можуть стати такими під час метаболічного стресу або швидкого рекрутування клітин, де синтезу de novo вже недостатньо для покриття клітинних потреб. Доклінічні дослідження показали, що екзогенний запас нуклеотидів стимулює клітинну імунну відповідь і кишкову трофіку. Клінічні результати, отримані із сумішшю нуклеотидів та інших поживних речовин, підтверджують ці результати, але показують, що їх використання може становити ризик для певних типів пацієнтів.