Мисимба - BeHealthy
Торгова назва: MYSIMBA 8 мг/90 мг
Міжнародна загальна назва: КОМБІНАЦІЇ (НАЛТРЕКСОН/БУПРОПІОНУМ) - 8 мг/90 мг
Фармацевтична форма: таблетки попереднього випуску.
Штуки: доступно 112 таблеток.
Доза (концентрація): 8 мг/90 мг
Презентація: КОРОБКА З БЛИСТОМ. DIN PVC/PCTFE/PVC/AL X 112 COMPR. Звільнення. PREL.
Виробник: OREXIGEN
Країна: Ірландія
Код CIM: W63034001
Код ATC: A08AA62
А - травний тракт і обмін речовин
A08 - ліки від ожиріння
A08AA - продукти центральної дії для боротьби з ожирінням
показання
Мизимба показана як допоміжна терапія на додаток до низькокалорійної дієти та підвищеної фізичної активності для контролю маси тіла у дорослих пацієнтів (≥18 років) з початковим індексом маси тіла (ІМТ)
- ≥ 30 кг/м2 (ожиріння), або
- ≥ 27 кг/м2 та 8% (64 ммоль/моль) на початку, зміни рівня HbA1c на момент об’єктивної оцінки становили -1,1% у комбінації налтрексон/бупропіон порівняно з 0,5% у плацебо . У пацієнтів, які отримували комбінацію налтрексон/бупропіон, спостерігалося покращення рівня глюкози в крові натще, інсуліну натще, HOMA-IR та відсотка пацієнтів, які потребували додаткових протидіабетичних препаратів, порівняно з тими, хто отримував плацебо.
Зміна серцево-судинних та метаболічних показників від вихідного рівня до 56 тижня у дослідженнях фази 3 NB 301, NB 302 та NB-304 та від вихідного рівня до 28 тижня у дослідженні фази 3 NB 303
| Дані за 56 тижнів | Дані за 28 тижнів | |||||||
| NB-301 | NB-302 | NB-304 | NB-303 | |||||
| Примітка | PBO | Примітка | PBO | Примітка | PBO | Примітка | PBO | |
| Повний набір аналізу+ | ||||||||
| N | 471 | 511 | 482 | 193 | 265 | 159 | 825 | 456 |
| Обхват талії, см | -6,2 * | -2.5 | -10,0 * | -6.8 | -5,0 * | -2.9 | -6,2 * | -2.7 |
| Тригліцериди, редагувати% | -12,7 * | -3.1 | -16,6 * | -8.5 | -11,2 * | -0,8 | -7,3 * | -1.4 |
| HDL-C, мг/дл | 3,4 * | -0,1 | 4,1 * | 0,9 | 3,0 * | -0,3 | 1,2 * | -1.4 |
| Співвідношення LDL-C/HDL-C | -0,21 * | -0,05 | -0,05 * | 0,12 | -0,15 * | 0,04 | -0,15 * | 0,07 |
| HbA1c,% | Це не потрібно | -0,6 * | -0,1 | Це не потрібно | ||||
| Глюкоза в крові натще, мг/дл | -3,2 * | -1.3 | -2.4 | -1.1 | -11.9 | -4.0 | -2.1 | -1.7 |
| Інсулін натщесерце, зміна% | -17,1 * | -4.6 | -28,0 * | -15.5 | -13.5 | -10.4 | -14,1 * | -0,5 |
| HOMA-IR, зміна% | -20,2 * | -5.9 | -29,9 * | -16.6 | -20.6 | -14.7 | -16,4 * | -4.2 |
+ На основі LOCF з екстраполяцією даних останнього спостереження за препаратом.
* Значення P 90%), але налтрексон відчуває значний ефект першого проходження, що обмежує системну біодоступність, лише 5-6% від кількості, що досягає своєї цілісної форми в системному кровообігу.
У випадках, коли комбінацію налтрексон/бупропіон одночасно вводили з високою масою жиру, AUC та Cmax для налтрексону збільшувались відповідно у 2,1 та 3,7 рази, а AUC та Cmax для бупропіону збільшувались в 1 раз. 4 рази, відповідно 1,8 рази. У рівноважному стані харчовий ефект викликав збільшення AUC та Cmax у 1,7 рази та 1,9 рази відповідно для налтрексону та 1,1 рази та 1,3 рази відповідно для бупропіону. Клінічний досвід включає різні умови прийому їжі та заохочує використання комбінації таблеток налтрексон/бупропіон з їжею.
Середній рівномірний об'єм розподілу перорально налтрексону та бупропіону як комбінації налтрексон/бупропіон, Vss/F, становив 5697 літрів та 880 літрів відповідно. Зв’язування з білками плазми не є значним для налтрексону (21%) або бупропіону (84%), що вказує на низький потенціал взаємодії лікарських засобів шляхом витіснення.
Метаболізм та елімінація:
Після одноразового перорального прийому таблеток налтрексону/бупропіону здоровим пацієнтам середній період напіввиведення T½ становив приблизно 5 годин для налтрексону та 21 годину для бупропіону.
Основним метаболітом налтрексону є 6-бета-налтрексол. Хоча він має нижчу ефективність, ніж налтрексон, 6-бета-налтрексол виводиться повільніше і, отже, виявляється в циркуляції у значно вищих концентраціях, ніж налтрексон. Налтрексон та 6-бета-налтрексол не метаболізуються ферментами цитохрому Р450 і не мають потенціалу інгібувати або індукувати важливі ізоферменти у дослідженнях in vitro. Налтрексон в основному метаболізується до 6-бета-налтрексолу за допомогою дигідродіолдегідрогеназ (DD1, DD2 та DD4). Іншими основними метаболічними шляхами є утворення метаболітів 2-гідрокси-3-О-метилналтрексон та 2-гідрокси-3-О-метил-6-бета-налтрексол, які, як вважають, опосередковуються катехол-О-метилтрансферазою (КОМТ) та глюкуронізацією., які вважаються опосередкованими UGT1A1 та UGT2B7.
Налтрексон та його метаболіти виводяться переважно нирками (від 37% до 60% дози). Отримане значення для ниркової екскреції налтрексону після перорального прийому з урахуванням зв’язування з білками плазми крові становить 89 мл/хв. Фермент, відповідальний за основний шлях елімінації, невідомий. Виведення калу є незначним шляхом елімінації.
Бупропіон інтенсивно метаболізується з утворенням трьох активних метаболітів: гідроксибупропіону, треогідробупропіону та еритрогідробупропіону. Метаболіти мають довший період напіввиведення, ніж бупропіон, і накопичуються більшою мірою. Результати in vitro свідчать про те, що CYP2B6 є основним ізоферментом, що бере участь у формуванні гідроксибупропіону, тоді як CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 та 2E1 беруть меншу участь. На відміну від цього, згідно з літературою, утворення треогідробупропіону опосередковується 11-бета-гідроксистероїддегідрогеназою 1. Метаболічний шлях, відповідальний за утворення еритрогідробупропіону, невідомий.
Бупропіон та його метаболіти інгібують CYP2D6. Зв’язування гідроксибупропіону з білками плазми подібне до зв’язку з бупропіоном (84%), тоді як інші два метаболіти мають рівень зв’язування приблизно вдвічі.
Після перорального введення людям 200 мг міченого 14C бупропіону гідрохлориду з сечі та фекалій було виділено 87% та 10% дози радіоактивності. Незмінна фракція, що виділяється в пероральній дозі бупропіону, становила 0,5%, що відповідає значному характеру метаболізму бупропіону.
Після введення комбінації налтрексон/бупропіон двічі на день налтрексон не накопичується, тоді як 6-бета-налтрексол накопичується з часом. Виходячи з періоду напіввиведення, підраховано, що 6-бета-налтрексол досягає стабільної концентрації приблизно через 3 дні. Метаболіти бупропіону (і, в меншій мірі, неметаболізований бупропіон) накопичуються і досягають стійкого стану концентрацій приблизно через тиждень. Не проводилось жодних досліджень, які б порівнювали значення AUC або Cmax для комбінації налтрексон/бупропіон, таблеток з пролонгованим вивільненням та таблеток для бупропіону PR або налтрексон ІР, що застосовуються як окремі лікарські засоби у режимі багатодоз (наприклад, баланс концентрацій).
Спеціальні групи пацієнтів
Стать та раса: Централізований аналіз даних щодо комбінації налтрексон/бупропіон не виявив суттєвих відмінностей у фармакокінетичних параметрах бупропіону або налтрексону, залежно від статі та раси. З іншого боку, лише білі та чорні пацієнти були обстежені значною мірою. Не потрібно коригувати дозу залежно від статі та раси.
Люди похилого віку: Фармакокінетика комбінації налтрексон/бупропіон не оцінювалась у людей похилого віку. Оскільки метаболіти налтрексону та бупропіону виводяться нирками, а у людей похилого віку спостерігається зниження функції нирок, підбір дози слід проводити з обережністю і може бути корисним для моніторингу функції нирок. Лікування комбінацією налтрексон/бупропіон не рекомендується пацієнтам старше 75 років.
Курці: Централізований аналіз даних щодо комбінації налтрексон/бупропіон не виявив суттєвих відмінностей між курцями та некурцями щодо плазмових концентрацій бупропіону або налтрексону. Вплив куріння сигарет на фармакокінетику бупропіону вивчали у 34 здорових добровольців обох статей; 17 з них - хронічні курці сигарет і 17 - некурці. Після перорального прийому одноразової дози бупропіону гідрохлориду не виявлено статистично значущої різниці між курцями та некурцями щодо Cmax, періоду напіввиведення, Tmax, AUC або кліренсу бупропіону або його активних метаболітів.
Печінкова недостатність: Фармакокінетичні дані щодо комбінації налтрексон/бупропіон у пацієнтів із порушеннями функції печінки відсутні. На підставі наявної інформації з опублікованої літератури та документації щодо існуючих лікарських засобів, що містять окремі складові, системна експозиція значно вища для бупропіону та його метаболітів (у два-три рази) та для налтрексону та його метаболітів (у 10 разів вище). у хворих на цироз печінки із середньою та важкою формою печінки. Комбінація налтрексон/бупропіон протипоказана пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю і не рекомендується пацієнтам із легкою або середньою печінковою недостатністю.
Ниркова недостатність: Фармакокінетичне дослідження в одній дозі проводили для комбінації налтрексон/бупропіон у пацієнтів з легкою, середньою та важкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Результати цього дослідження показали, що площа під кривою для плазмових концентрацій налтрексону та метаболітів та для плазмових концентрацій бупропіону та метаболітів була збільшена менш ніж удвічі у пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю, з меншими збільшеннями. у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю. На підставі цих результатів не рекомендується коригувати дозу у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю. У пацієнтів з помірною або важкою нирковою недостатністю слід зменшити максимально рекомендовану добову дозу налтрексону/бупропіону (див. Розділ 4.2). Комбінація налтрексон/бупропіон протипоказана пацієнтам із термінальною стадією захворювання нирок (див. Розділ 4.3).
Доклінічні дані безпеки
Ефекти від використання комбінації бупропіону та налтрексону не вивчались на тваринах.
Неклінічні дані щодо окремих компонентів не виявили особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень фармакології безпеки, токсичності повторних доз, генотоксичності та канцерогенного потенціалу. Всі ефекти у неклінічних дослідженнях спостерігались лише при експозиції, яка вважалася достатньо високою до максимального впливу на людину, що вказує на незначну значимість для клінічного використання. Однак є деякі дані про гепатотоксичність із збільшенням дози, оскільки у людей спостерігаються оборотні збільшення печінкових ферментів у навіть більш високих терапевтичних дозах (див. Розділи 4.4 та 4.8). Зміни печінки спостерігаються в дослідженнях на тваринах, але вони відображають дію індуктора печінкових ферментів. У рекомендованих дозах для людей бупропіон не індукує власний метаболізм. Це свідчить про те, що дані про печінку у лабораторних тварин мають лише обмежене значення для оцінки ризику використання бупропіону.
Токсичний вплив на репродуктивну функцію:
Налтрексон (100 мг/кг/добу, доза приблизно в 30 разів більша, ніж доза, надана комбінацією налтрексон/бупропіон, відповідно до значення в мг/м2) спричинила значне збільшення псевдогестації у щурів. Також спостерігалося зниження рівня вагітності у самок щурів, які брали участь у спарюванні. При цих значеннях дозування не впливало на фертильність чоловіків. Відповідність цих спостережень для фертильності людини невідома.
Встановлено, що налтрексон має ембріоцидний ефект у щурів, яким давали дозу 100 мг/кг/добу налтрексону (у 30 разів більшу за дозу комбінації налтрексон/бупропіон) до і протягом вагітності, наприклад та кроликам, яким давали дозу 60 мг/кг/добу налтрексону (у 36 разів вищу, ніж доза комбінації налтрексон/бупропіон) під час органогенезу.
Дослідження родючості з бупропіоном у щурів у дозах до 300 мг/кг/добу, що в 8 разів перевищує дозу комбінації налтрексон/бупропіон, не виявило жодних ознак порушення фертильності.
генотоксичність:
Налтрексон дав негативний результат у наступних дослідженнях генотоксичності in vitro: тест на зворотну мутацію бактерій (тест Еймса), тест на спадкову транслокацію, тест обміну сестринськими хроматидами на клітинах СНО та тест на генетичну мутацію миші на мутацію миші. Налтрексон також дав негативний результат при мікроядерному тесті мишей in vivo. На противагу цьому, налтрексон дав позитивні результати для таких тестів: тест на частоту рецесивного летального гена дрозофіли, тести на неспецифічні дефекти відновлення ДНК на клітинах кишкової палички та WI-38 та аналіз сечі на залишки метильованого гістидину. Клінічна значимість цих однозначних висновків невідома.
Дані про генотоксичність вказують на те, що бупропіон є слабким мутагеном для бактерій, але не мутагеном для ссавців, отже, він не представляє потенційної небезпеки як генотоксичний агент для людини. Дослідження на мишах та щурах підтверджують відсутність канцерогенності у цих видів.