Множинна мієлома - симптоми, діагностика, терапія Жовтий список

Множинна мієлома - злоякісне, новоутворене захворювання лімфопроліферативної системи з неоднорідною клінічною картиною. Нові методи лікування значно збільшили середній час виживання пацієнтів з розсіяною мієломою за останні роки.

Розсіяна мієлома: огляд

Плазмоклітинна мієлома, плазмоцитома, рідше: хвороба Калера або хвороба Гупперта

визначення

Множинна мієлома є злоякісним новоутвореним системним захворюванням і належить до групи В-клітинних лімфом. Характеризується неконтрольованою моноклональною проліферацією плазматичних клітин у кістковому мозку.

Коли страждає розсіяна мієлома, спостерігається збільшення виробництва безфункціональних моноклональних імуноглобулінів. Вони можуть бути повними або неповними (легкі ланцюги імуноглобуліну) і можуть бути виявлені як так званий парапротеїн або градієнт М у сироватці та/або сечі.

Симптоми множинної мієломи характеризуються важким порушенням фізіологічного кровотворення, руйнуванням кісток, високою концентрацією імуноглобулінів та вторинним імунодефіцитом. Позакісткові плазмоцитоми дуже рідкісні, але можуть розвинутися в будь-якій тканині, особливо у верхніх дихальних шляхах.
Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) у своїй класифікації відрізняє множинну мієлому від наступних інших захворювань плазматичних клітин:

моноклональна гаммапатія невизначеного значення (MGUS)
одиночна плазмацитома кістки
системний амілоїдоз легкого ланцюга
POEMS синдром (полінейропатія, органомегалія, ендокринопатія, моноклональна хвороба плазматичних клітин та зміни шкіри)

Епідеміологія

На множинні мієломи припадає 1% усіх видів раку у всьому світі. Його частка серед гематологічних новоутворень становить 10-15%.

У Німеччині множинна мієлома є третім за поширеністю гематологічним захворюванням після лейкемії та неходжкинської лімфоми. Частота захворювання в цій країні становить близько 3600 нових випадків у чоловіків та близько 2900 нових випадків у жінок. Чоловіки розвивають його у середньому віці 72 років, а жінки у віці 74 років.

причини

Множинна мієлома генетично та клінічно дуже неоднорідна. Його причини в основному невідомі. У багатьох пацієнтів виявляються генетичні аберації, такі як трисомії або транслокації, що залучають локус гена важких ланцюгів імуноглобуліну (IgH). Генетичні аберації можуть впливати на симптоми, перебіг захворювання, варіанти лікування та прогноз. Крім того, мікросередовище пухлини в кістковому мозку та імунна система також впливають на розвиток та розширення множинної мієломи.

Фактори ризику розвитку множинної мієломи

Афро-американці мають найбільший ризик розвитку розсіяної мієломи; найнижчий рівень захворюваності в Китаї. Обговорюються такі фактори ризику:

іонізуюче випромінювання
Пестициди
Бензол (речовини нафтохімічної промисловості)
Ожиріння
хронічні інфекції

Патогенез

Моноклональна гаммапатія незрозумілого значення (MGUS) та тліюча мієлома є клінічними попередниками множинної мієломи.

Клони плазмоклітин множинної мієломи продукують переважно IgG (55% пацієнтів). IgA утворюється лише у 20% випадків. Мієломи IgD зустрічаються лише приблизно у 1% пацієнтів. Вільні моноклональні каппа (κ) або лямбда (λ) легкі ланцюги секретуються в сечу (протеїнурія Бенс-Джонса) у 40% пацієнтів, мієломи яких продукують або IgG, або IgA. Протеїнурія Бенс-Джонса зустрічається виключно у 15–20% пацієнтів. Вироблення парапротеїнів може призвести до синдрому гіпервязкості.

Розширені плазмоцитоми та цитокіни, які активують остеокласти та блокують остеобласти, можуть атакувати кісткову тканину. Особливо страждають таз, хребет, ребра та череп. Розвиваються дифузні остеопоротичні або обмежені множинні або поодинокі остеолітичні ураження. Гіперкальціємія може розвинутися в результаті збільшення втрати кісткової маси.

В процесі захворювання може розвинутися ниркова недостатність через так звану мієломну нирку. Ниркова недостатність, як правило, викликана поєднанням різних факторів, пов’язаних з мієломою. Сюди входять, зокрема, відкладення легких ланцюгів імуноглобуліну в дистальних канальцях та гіперкальціємія в результаті втрати кісткової маси.

Хвороби нирок, гемопоез, пригнічений пухлинними клітинами, і, можливо, дефіцит заліза - все це сприяє розвитку анемії, яка вражає багатьох пацієнтів з множинною мієломою.

Сприйнятливість пацієнтів до інфекції збільшується, оскільки їх імунна система порушена клітинами пухлини та/або терапією.

Амілоїдоз виявляється у 10% хворих на мієлому.

Симптоми

Клінічна картина множинної мієломи неоднорідна, а симптоми в основному неспецифічні. Тому можуть пройти місяці до того, як поставлять діагноз множинна мієлома. З іншого боку, до чверті пацієнтів не мають симптомів на момент постановки діагнозу (здебільшого як випадкові знахідки під час планового обстеження).
До діагностики пацієнти часто описують такі симптоми:

Біль у кістці в основному в скелеті тулуба (приблизно 60%)
хронічне виснаження, втома (приблизно 40%)
Втрата ваги (приблизно 25%)
Тенденція до зараження (приблизно 10-20%)
піниста сеча (через протеїнурію)

Рідше описуються такі симптоми:

Погіршення зору та пам’яті
запаморочення
Стенокардія
Абдомінальна стенокардія
Схильність до кровотеч

Крім того, амілоїдоз, який присутній у 10% випадків, може спричинити різні функціональні розлади органів.

Діагностика

Підозра на множинні мієломи виникає, якщо в анамнезі та клінічних обстеженнях зафіксовано біль у кістках, втома, сприйнятливість до інфекцій, втрата ваги, піниста сеча, полінейропатія, венозна тромбоемболія, ознаки кровотечі та анемії.

Подальші розслідування

Для підтвердження діагнозу слід провести такі обстеження:

лабораторія

Аналіз крові: лейкоцити з диференціальним показником крові
Електроліти (натрій, калій, коригований кальцій)
Значення нирок (креатинін, в т.ч. розрахована ШКФ, сечовина)
Загальний білок та альбумін у сироватці крові
Електрофорез білків сироватки крові (SPE) з визначенням градієнта М
Електрофорез імунофіксації в сироватці та сечі
Імуноглобуліни (IgG, IgA, IgM) у сироватці крові (кількісні)
Кількісні вільні ланцюжки каппа та лямбда у сироватці крові, включаючи розрахунок коефіцієнта
Цілодобовий збір сечі для кількісної оцінки виведення білка
LDH, GPT
бета2-мікроглобулін у сироватці крові

Візуалізація

Низькодозова комп’ютерна томографія всього тіла без контрастної речовини для діагностики остеолізу, остеопенії та оцінки стабільності.
За необхідності: магнітно-резонансна томографія (МРТ) для діагностики дифузної інфільтрації кісткового мозку, вогнищевих вогнищ кістки та екстрамедулярних проявів.

Пункція кісткового мозку

Аспірат: цитологія та цитогенетика
Біоспсія: гістологія

Додаткові обстеження

Наступні обстеження не є частиною діагностичного стандарту, але можуть бути використані за певних обставин.

МРТ всього тіла: висока чутливість для виявлення мієломних уражень скелета; але не дуже практичний через тривалий час іспиту.
Флуородеоксиглюкозна позитронно-емісійна томографія (FDG-PET): висока чутливість при виявленні екстрамедулярних проявів множинної мієломи.

Діагностичні критерії

Відповідно до критеріїв Міжнародної робочої групи з мієломи (IMWG), діагноз множинної мієломи може бути поставлений, якщо

≥ 10% - це клональні плазматичні клітини в кістковому мозку та/або моноклональний білок може бути виявлений у сироватці крові або сечі та пошкодженні кінцевих органів (критерії CRAB).

≥ 60% - це клональні плазматичні клітини в кістковому мозку

ненормальні коефіцієнти вільного легкого ланцюга> 100 та ураженого легкого ланцюга ≥ 100 мг/л

> 1 фокусування на МРТ.

КРАІВ КРАБІВ

Пошкодження кінцевого органу виявляється та оцінюється за допомогою критеріїв CRAB. Абревіатура CRAB розшифровується як C.кальцій, Р.енальна недостатність, А.анемія, B.одне ураження.
Критерії CRAB, як правило, використовуються для діагностики моноклональної гаммопатії для того, щоб визначити ступінь тяжкості та ризик прогресування та виявити пошкодження органів.

Постановка

У 2005 році IMWG опублікувала Міжнародну стадіювальну систему (ISS), яка розділяє пацієнтів з множинною мієломою на три прогностичні підгрупи на основі значень альбуміну та бета-2-мікроглобуліну в сироватці крові. Класифікація ISS була розширена в 2016 році, включаючи LDH та цитогенетичні аберації (переглянута ISS).

Класифікація відповідно до переглянутої МКС

І стадія: бета-2-мікроглобулін ≤ 3,5 мг/л сироватки та альбумін ≥ 3,5 г/дл сироватки та цитогенетики стандартний ризик і ЛДГ ≤ верхнє значення норми.
II стадія: ні стадія I, ні III.
III стадія: бета-2-мікроглобулін ≥ 5,5 мг/л та цитогенетика високого ризику або ЛДГ> верхнє значення норми.

Додаткова діагностика перед терапією

Перед початком терапії слід провести такі обстеження:

Візуалізація: МРТ визначених областей, при необхідності з контрастною речовиною, особливо у разі неврологічних симптомів та підозр на екстрамедулярні прояви.
Ехокардіографія: при підозрі на амілоїдоз серця

терапія

Безпосередньою метою терапії є досягнення оптимальної ремісії за допомогою швидкого контролю симптомів та нормалізації ускладнень, пов’язаних з мієломою при симптоматичній множинній мієломі. При цьому слід враховувати індивідуальну хворобу та життєву ситуацію пацієнта та, наскільки це можливо, уникати коротко- та довгострокових несприятливих побічних ефектів. У довгостроковій перспективі метою є продовження часу виживання без прогресування та загального часу виживання.

Лікування розсіяної мієломи переважно медикаментозне. Радіотерапія може бути корисною для місцевих стад.

Критерії терапії

У 2014 році IMWG опублікувала так звані критерії SLiM-CRAB для початку терапії симптоматичної множинної мієломи. В основному, це критерії CRAB, розширені, включаючи радіологічні та серологічні параметри:

прогноз

Без лікування середній час виживання для людей з множинною мієломою становить лише чотири до 11 місяців. Середня загальна виживаність 4,6 років у 2001-2006 роках могла бути досягнута за допомогою поліхіміотерапії, яка раніше була поширеною. Оскільки талідомід, бортезоміб та леналідомід були введені в терапію, середня загальна виживаність зросла до 6,1 року у 2006-2010 роках. З тих пір були введені нові активні інгредієнти, деякі з них нові класи речовин, такі як помалідомід, карфілзоміб, іксазоміб, панобіностат, елотузумаб, даратумумаб, довгострокові клінічні ефекти яких ще не відомі.

Відповідно до настанови "Множинна мієлома" Німецького товариства гематології та медичної онкології e.V. від 2018 року, поточний абсолютний 5-річний рівень виживання для чоловіків становить 41%, а для жінок 40%. Беручи до уваги смертність населення в цілому, відносна 5-річна виживаність становить 48% (чоловіки) та 45% (жінки). Відносна 10-річна виживаність становить близько 31% для чоловіків та близько 30% для жінок. 5-річна виживаність без прогресування становить від 55 до 24% залежно від стадії.

профілактика

Невідома профілактика множинної мієломи.

Підказки

Розмножена мієлома дуже часто розвивається на основі моноклональної гаммопатії невизначеного значення (МГУС). MGUS в основному виявляється випадково у 3-5% усіх людей старше 50 років. Ризик прогресування розсіяної мієломи в середньому становить 1% на рік. Безсимптомна «тліюча» мієлома (тліюча мієлома) являє собою подальший проміжний етап.