Моногенні форми ожиріння лептин і рецептори лептину; Ульмська університетська лікарня
Секція дитячої ендокринології та діабетології
Моногенні форми ожиріння | Лептин і рецептор лептину
У більшості пацієнтів умови життя, що сприяють ожирінню, або полігенетичні дефекти (уражені декілька генів) призводять до ожиріння. Моногенні форми, при якій дефекти (мутації) одного гена є причиною ожиріння дуже рідкісний.
Лікарі та вчені в нашій робочій групі поєднують клінічні та основні наукові дослідження для характеристики відомих мутацій та виявлення інших поки невідомих мутацій, які призводять до генетичного ожиріння в ранньому дитинстві. Для цього дуже важливий подальший розвиток методів молекулярної діагностики. Діагностика генетичної причини ожиріння допоможе зменшити тягар хвороби на постраждалу сім’ю. Це також допомагає зрозуміти ризик захворювання у інших членів сім'ї, а в рідкісних випадках забезпечує причинно-наслідкову терапію або принаймні оптимізоване лікування.
Жирова тканина - це не тільки великий запас енергії в нашому тілі, але і ендокринний орган, який утворює і виділяє гормони (адипокіни). гормон Лептин відіграє важливу роль у регулюванні маси тіла за рахунок зменшення споживання їжі та збільшення споживання енергії. Окрім регулювання маси тіла, лептин виконує інші функції у розвитку статевого дозрівання, розмноження та імунної системи.
Зміни в генетичній інформації гена лептину (мутації) можуть призвести до відсутності утворення лептину (дефіцит лептину) або до утворення порушеного гормону (біологічно неактивний лептин). У здорових людей збільшення жирової тканини призводить до посиленого утворення та вивільнення лептину, що призводить до зменшення споживання їжі і, отже, до втрати ваги. У людей з генетичним дефектом цей механізм регулювання вже не діє, і спостерігається постійне збільшення ваги аж до крайнього ожиріння.
Деякі мутації гена лептину означають, що гормон не виробляється та/або не виділяється. Це називається a Дефіцит лептину, гормон не може бути виявлений у крові.
Вперше у нашій робочій групі є пацієнти біологічно неактивний лептин ідентифіковані (публікація NEJM та JCEM). На відміну від дефіциту лептину, гормон виробляється і може виявлятися в крові в нормальних або підвищених концентраціях. Однак утворений лептин змінюється шляхом мутації таким чином, що він більше не може зв'язуватися зі своїм цільовим місцем розташування, рецептором лептину, і активувати його, тобто він біологічно біоактивний. За допомогою нещодавно розробленого тесту, який виявляє біологічно неактивний лептин, можна виявити додаткових пацієнтів з таким діагнозом. Біоактивність лептину можна визначити в нашій ендокринологічній лабораторії.
У пацієнтів з дефіцитом лептину, біологічно неактивним дефектом лептину або рецептора лептину виявляються однакові симптоми при екстремальному ожирінні навіть у ранньому дитинстві, що супроводжується ненаситним почуттям голоду (гіперфагія). Швидкий набір ваги відбувається вже на першому році життя, аж до до 2-й день народження при індексі маси тіла (ІМТ)> 25 кг/м 2 і при ІМТ> 30 кг/м 2 до 5-го дня народження день народження результати. Крім того, постраждалі страждають від порушень розвитку статевого дозрівання та імунної системи.
Для пацієнтів із лептиновим дефіцитом або біологічно неактивним лептином існує можливість замісної терапії лептином із використанням рекомбінантного аналога лептину людини (Метрелептин). Препарат вводять підшкірно щодня і призводить до нормалізації почуття голоду і, отже, до швидкої втрати ваги, подальшого поліпшення метаболічних змін та нормального прогресування статевого дозрівання. Наш центр рідкісних ендокринних захворювань - один із небагатьох спеціалізованих центрів у світі, який успішно проводить замісну терапію лептином.
Наша група досліджує, серед іншого, біологічні функції лептину. Наприклад, раніше описані мутації гена лептину людини характеризуються функціонально стандартизованим способом і досліджується вплив мутації на секрецію або активність лептину.
Лептин, що виробляється і виділяється жировими клітинами, доходить до мозку через кров, де він специфічно зв’язується з рецепторами лептину. Зв’язуючи та активуючи рецептор лептину, лептин опосередковує його специфічну дію в організмі. Якщо лептиновий рецептор змінюється внаслідок мутацій, лептин більше не може зв'язуватися і ефект не настає. Симптоми у пацієнтів з дефектним рецептором лептину дуже схожі на симптоми у пацієнтів з дефіцитом лептину із порівнянною вагою в ранньому дитинстві та вираженою гіперфагією.
Новий варіант терапії для пацієнтів з певними мутаціями рецепторів лептину з використанням активного інгредієнта Сетмеланотид, агоніст рецептора меланокортину-4 (MC4R) зараз перебуває на етапі клінічного випробування фази III (див. домашню сторінку спонсора дослідження https://www.rhythmtx.com/). Наш розділ є одним з чотирьох європейських тестових центрів, що беруть участь у клінічному випробуванні Сетмеланотиду у пацієнтів з дефектом рецептора лептину. На сьогоднішній день результати показують, що щоденне введення Сетмеланотиду призводить до швидкого і сильного зниження почуття голоду та маси тіла.
Подальшу інформацію про клінічне дослідження з Сетмеланотидом можна знайти тут.