Можливі наслідки теофіліну при хронічній обструктивній хворобі легенів

Можлива шкода теофіліну при хронічній обструктивній хворобі легенів

Фогельмайер, Клаус Ф.

Основні дані великих досліджень хронічної обструктивної легеневої хвороби (ХОЗЛ) показують, що до 35% пацієнтів все ще перебувають на лікуванні теофіліном (1), хоча в сучасних настановах він згадується лише як препарат вибору. За останні кілька десятиліть значення теофіліну для терапії астми та ХОЗЛ принципово змінилося. Це пов’язано в першу чергу з тим, що з бронходилататорами тривалої дії (β2-симпатоміметиками та антихолінергіками) та інгаляційними стероїдами були введені нові класи речовин, які демонструють високу ефективність із сприятливим спектром побічних ефектів.

Нове дослідження щодо ризиків теофіліну

З огляду на обмежені показники теопіліну, дослідження Фексера, Донначі та співавторів, яке опубліковане у цьому випуску Deutsches Дrzteblatt, має велике значення (2). Автори порівняли дві групи з майже 1500 пацієнтів у кожній: Пацієнти однієї групи отримували теофілін, серед іншого, пацієнти іншої групи не отримували теофіліну. За всіма пацієнтами спостерігали протягом 9-10 кварталів. Автори вибрали клінічно та економічно релевантні кінцеві точки. Було встановлено, що ризик пережити загострення (коефіцієнт ризику [HR]: 1,41) або потрапити до лікарні (HR: 1,61) був значно вищим у групі теофіліну протягом періоду спостереження.

Як і інші аналізи баз даних, цей також має ряд обмежень, які автори також перераховують самі. Найважливіші з них - це те, що інформація лікаря була прийнята без подальшої перевірки і що немає більш точної інформації про час прийому ліків та дозування. Крім того, значна частина пацієнтів, які отримували теофілін, могла отримувати препарат через "упередженість показань", або, якщо говорити конкретніше: лікуючі лікарі вважали, що пацієнти настільки хворі, що вони також призначали теофілін. Цей можливий фактор впливу може бути підтверджений тим фактом, що близько 18% пацієнтів також отримували системні стероїди та майже 8% отримували тривалу кисневу терапію. Однак той факт, що приблизно однакова кількість пацієнтів отримували стероїди та/або кисень в обох групах, говорить про можливий вплив тяжкості захворювання на рішення про лікування теофіліном.

Подальші обмеження полягають у тому, що пацієнти не були обрані випадковим чином і що не існувало суворих критеріїв включення та виключення. У той же час, однак, це представляє сильну сторону розслідування, оскільки рандомізовані контрольовані дослідження мають високу внутрішню валідність, але лише низьку зовнішню валідність або - іншими словами - відображають реальність лише в обмеженій мірі.

Інформаційна цінність дослідження збільшується на дві особливі особливості: По-перше: Пацієнти брали участь у структурованій програмі діагностики та лікування (ДМП) із очікуваним наслідком того, що за пацієнтами було забезпечено оптимальний догляд. Друге: Проведено так зване співставлення оцінок схильності. Це статистичний метод, який використовується, щоб уникнути потенційних упереджень у спостережних дослідженнях та зробити дві досліджувані популяції порівнянними на початковій точці дослідження. Як показують основні характеристики пацієнтів, показані авторами після відповідності, це, мабуть, було успішним.

Ефекти та побічні ефекти теофіліну

Результати, про які повідомляють Фексер, Донначі та співавтори, підтверджують результати інших недавніх досліджень ХОЗЛ, в яких аналізувались ефекти та побічні ефекти теофіліну у стабільній фазі та під час загострення:

У пацієнтів із стабільною фазою захворювання пероральний прийом теофіліну призвів, з одного боку, до незначного бронхорозширювального ефекту та поліпшення симптомів. З іншого боку, теофілін виявився менш ефективним і менш добре переноситься, ніж інгаляційні бронходилататори тривалої дії (3, 4).
Пацієнти із загостреннями ХОЗЛ, яким проводили парентеральне лікування теофіліном, виявляли незначні та суперечливі терапевтичні ефекти та суттєві побічні ефекти (5, 6).

Широкий спектр потенційних побічних ефектів спостерігається у зв'язку з тим, що теофілін є неспецифічним інгібітором фосфодіестерази. Це може призвести до серцевих аритмій (надшлуночкових і шлуночкових), судомних нападів, головних болів, безсоння, нудоти та печії. Крім того, теофілін метаболізується через цитохром Р450 з можливим наслідком значної взаємодії з низкою часто використовуваних препаратів, таких як антагоністи вітаміну К та препарати наперстянки (7).

Ця комбінація відносно низької ефективності та яскраво вираженого спектру побічних ефектів означала, що Глобальна ініціатива з хронічної обструктивної хвороби легенів (GOLD) не рекомендує використовувати теофілін, за винятком випадків, коли інші бронходилататори недоступні або недорогі (7).

Огляд та прогноз

З часу свого відкриття в 1888 році пізнішим лауреатом Нобелівської премії Альбрехтом Косселем у екстракті чайного листя ("про теофілін, новий компонент тебе" [у 8]) теофілін застосовувався за низкою показань. Спочатку діюча речовина використовувалась як сечогінний засіб та для лікування стенокардії. У 1921 р. Вперше було описано бронходилататорну дію на ізольовані бронхіальні м’язи. Однак лише в 1950-х роках теофілін згадували як препарат для лікування астми у підручниках та підручниках з фармакології та внутрішньої медицини (8). У перших рекомендаціях Німецької респіраторної ліги щодо "лікування хронічного обструктивного бронхіту та емфіземи легенів" від 1995 року теофілін рекомендується кожному пацієнту, скарги якого лише недостатньо покращуються при застосуванні β2-симпатоміметиків та антихолінергіків (9).

Чи завершується історія теофіліну висновками, зробленими в останні роки, і результатами дослідження, проведених Фексером, Донначі та співавторами? На це складно відповісти. Сьогодні планується щонайменше нові дослідження. Передумова цих досліджень полягає в тому, що при ХОЗЛ спостерігається знижена активність гістонових деацетилаз, що вважається основною причиною обмеженої ефективності кортикостероїдів при цьому захворюванні. Можна показати, що низькі дози теофіліну збільшують активність гістону деацетилази та покращують протизапальну дію кортикостероїдів (10). Залишається з’ясувати, чи відображаються ці ефекти у клінічно значущих кінцевих точках.

Конфлікт інтересів
Автор заявляє, що не існує конфлікту інтересів.

Звернення до автора
Професор доктор мед. Клаус Ф. Фогельмайер
Клініка внутрішніх хвороб з акцентом на пульмонології
UKGM, Марбург, місцезнаходження
Baldingerstrae
35043 Марбург
[email protected]

Як цитувати
Vogelmeier CF: Можлива шкода теофіліну при хронічному
обструктивна хвороба легень. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 291-2.
DOI: 10.3238/arztebl.2014.0291