Мутації BRCA12 Анджеліни Джолі в терапії - Swiss Medical Journal
резюме
Вступ
У наступних параграфах ми побачимо, що патогенні мутації генів BRCA1/2 є не тільки факторами ризику, але мають важливе значення для пацієнтів та їх родичів з точки зору активного спостереження, профілактики, а також вибору та лікування. розробки.
Мутація та ризик раку
Генетичні мутації
Гени BRCA1 та BRCA2 були описані в журналах Science and Nature у 1994 та 1995 роках, відповідно. BRCA1/2 беруть участь у репарації ДНК. 3 Конституційні зміни в генах BRCA1/2, відповідальних за сімейні форми раку молочної залози та/або яєчників, успадковуються аутосомно-домінантним чином. Тому існує кожен другий ризик того, що батько передає мутацію своєму нащадку.
В загальній популяції, за підрахунками, приблизно 1 на 300 та 1 на 800 особин мають мутації у генах BRCA1 та BRCA2 відповідно. 4 Показник досягає 2% серед єврейського населення Ашкеназі. 5
Існують також інші гени, крім BRCA1/2, мутації яких сприяють розвитку раку молочної залози, але вони зустрічаються рідше. Генами високого ризику є TP53 (синдром Li-Fraumeni), PTEN (синдром Коудена), RAD51C та STK11 (синдром Peutz-Jeghers), тоді як певні гени, функціонально пов'язані з BRCA1/2, забезпечують проміжний ризик (CHEK2, ATM та PALB2).
Ризик раку
Мета-аналіз 22 досліджень з 8139 пацієнтами з раком молочної залози або яєчників показав, що люди з мутацією гена BRCA1 мають кумулятивний 65% (35-83%) ризик розвитку раку молочної залози у віці до 70 років, тоді як 45% (41-86%) для мутацій BRCA2. Сукупний ризик раку яєчників становить 39 та 11% відповідно. 1 Вік, стать, сімейний анамнез, етнічна приналежність чи середовище проживання також можуть впливати на подію.
Більше двох третин пацієнтів з мутацією BRCA1 розвивають гормонорезистентний рак, який не надмірно експресує білок HER2, який називається потрійним негативним. З іншого боку, під час мутації BRCA2 захворювання найчастіше є чутливим до гормонів, як і у загальної популяції.
На додаток до раку молочної залози та яєчників/фаллопієвої труби у жінок, мутації BRCA1/2 також збільшують ризик розвитку інших видів раку. Більше 14% чоловіків із раком молочної залози мають мутацію BRCA2. У тих, хто має мутацію BRCA2, до 65 років рак раку простати перевищує п’яти-дев’ять разів, ніж загальна популяція. Також спостерігається підвищений ризик раку підшлункової залози, колоректального, шлункового, жовчного та меланомного типу.
Скринінг на мутації
Людина, яка бажає онкогенетичної думки, користується первинною консультацією з медичної генетики для обговорення показань та наслідків секвенування. Потім ризик виявлення мутації оцінюється у людини відповідно до її віку, походження, статі, особистої та сімейної історії, а також біології раку. Якщо показання прийнято, тоді береться проба крові, і результат стає доступним через кілька тижнів, якщо не вимагається терміновий аналіз. Пацієнт перевіряється на результат, і якщо він є сприятливим, його повідомляють іншим професіоналам, які беруть участь у її догляді. Зауважте, що будь-які зміни послідовності не обов’язково відповідають патогенній генетичній мутації, що призводить до раку. Це може бути поліморфізм без функціональних наслідків або варіанти, які досі не визначені. Отже, результати секвенування повинні інтерпретуватися медичним генетиком.
Від ризику до активного спостереження
Скринінг на рак молочної залози, як правило, проводиться за допомогою мамографії і націлений на жінок у віці від 50 до 69 років, вік з найвищою частотою захворювання. У жінок з мутацією BRCA1/2 рак розвивається в більш молодому віці, починаючи з 25-30 років (медіана від 40 до 50 років). Канадське дослідження проводило дослідження жінок у віці від 26 до 65 років з мутацією BRCA1/2 за допомогою фізичного обстеження, мамографії, ультразвуку та магнітно-резонансної томографії (МРТ). Хоча специфічність кожного з цих тестів становила понад 95%, виявилось, що їх чутливість набагато скромніша - 9,1, 36, 33 та 77% відповідно. Однак поєднання всіх цих способів дозволило досягти чутливості 95%. 6 У жінок з мутацією BRCA1/2 МРТ збільшує кількість ракових захворювань, виявлених на ранніх стадіях, одночасно знижуючи частоту більш запущених стадій. 7 Експерти тому рекомендують щорічно проводити МРТ у віці від 25 років, пов’язаних з 30-35 роками з мамографією та УЗД молочної залози.
Від нагляду до зменшення ризику
З огляду на особливо високий ризик розвитку раку молочної залози у жінок з мутацією BRCA1/2, двобічна мастектомія є альтернативою спостереженню в первинній профілактиці або після раку молочної залози. Зменшення захворюваності на рак молочної залози на 95% - це найефективніша стратегія зменшення ризику. 8 В американському дослідженні спостерігали за 655 пацієнтами з мутацією BRCA1/2, які лікувались від раку методом мастектомії проти хірургічного втручання, спрямованого на збереження грудей. При консервативному лікуванні показники іпсилатерального рецидиву та розвитку контралатерального раку молочної залози становили 30% та 55% відповідно через 20 років. 9 Ризик тим більший, чим молодша жінка. У пацієнтів, які вже страждали на рак молочної залози, при прийнятті рішення про двосторонню профілактичну операцію слід враховувати також ризик системного рецидиву початкового раку.
Вирішити, чи робити двосторонню мастектомію, непросто. Ретроспективне дослідження, що аналізує психологічні наслідки у 572 жінок із сімейною історією раку молочної залози, показало, що 19% з них не були задоволені. 10 Тим не менше, ця операція зменшила стурбованість раком у 74% жінок, 70% були задоволені своїм рішенням, а 80% мали зменшення або стабільний рівень стресу після операції. Що стосується зовнішнього вигляду, 36% відчували негативні наслідки. Переважна більшість жінок, здається, дуже рано мають досить чітку думку щодо вибору у разі патогенної мутації, і це, здається, залишається стабільним після результатів тесту. Люди, які найчастіше роблять вибір на користь профілактичної хірургії, - це жінки з раком молочної залози в анамнезі, матері маленьких дітей та ті, хто очікує почуття жалю у випадку раку. 11
Особливо важливо, щоб профілактичні втручання проводились досвідченими командами та в мультидисциплінарних умовах, щоб жінка, яка обирає цей варіант з незручностями, що спричиняють його, мала найкращі шанси на оптимальну абляцію залози. Донедавна у жінки спостерігалися рецидиви через незавершену операцію на грудях. Його сестрі, яка вибрала профілактичну операцію, довелося провести додаткову мастектомію після виявлення надмірних залишкових залишків.
Через високий ризик раку яєчників, після завершення сімейного плану рекомендується двостороння аднексектомія у віці від 35 до 40 років. Це особливо тому, що спостереження за яєчниками непросте. Цей жест при виконанні у жінок в період менопаузи побічно знижує ризик раку молочної залози більш ніж на 50%. 12
Тамоксифен є інгібітором рецепторів естрогену. Це знижує рівень раку молочної залози у жінок групи ризику та частоту рецидивів у жінок, які перенесли гормоночутливий рак молочної залози. Деякі дослідження показують, що введення тамоксифену також знижує ризик розвитку раку молочної залози у жінок з мутацією BRCA1/2, хоча більшість ракових захворювань, пов'язаних з мутацією BRCA1, є гормоностійкими. 13 Однак цей варіант наркотиків мало застосовується на практиці.
Від мутації до онкологічних методів лікування
Терапії нового покоління, інгібітори PARP
Серед полі-ADP-рибозних полімераз (PARP) PARP1 є найбільш відомим. В одному ланцюговому розриві ДНК PARP1 зв’язується з ДНК і дозволяє утворювати комплекс, що веде до дуже вірного відновлення (Фігура 1). Якщо PARP1 не функціонує, клітина проходить дволанцюжковий розрив для проведення репарації альтернативним шляхом, що включає, зокрема, BRCA1 та 2, гомологічну рекомбінацію (RH). 14 Доклінічні дослідження показали, що при мутації BRCA1/2 клітини пухлини особливо залежать від PARP1. Пригнічення останнього може призвести до загибелі клітин (Фігура 1).
Роль PARP1 та BRCA1/2 та механізм дії інгібіторів PARP